La scoperta di nuove molecole potrebbe portare allo sviluppo di nuove terapie per il trattamento della DMD.
Ad oggi la DMD è una malattia non ancora curabile che provoca gravi danni all’intero sistema muscolare.
bmscience.net
La Patologia
La Distrofia muscolare di duchenne o DMD è una patologia neuromuscolare recessiva legata al cromosoma X, nella quale il danno muscolare è dovuto ad una mutazione del gene DMD (Xp21.2) codificante per la distrofina, una proteina di fondamentale importanza, presente nel sarcolemma. Questa proteina si trova ancorata ad un complesso proteico e funge da collegamento strutturale tra la membrana delle fibrocellule e i filamenti contrattili delle stesse. La distrofina è fondamentale per la stabilità della membrana durante la contrazione, e la sua assenza ne intacca l’integrità, rendendo la struttura permeabile a sostanze che normalmente non possono entrare nella cellula muscolare. Questa situazione porta alla morte delle fibrocellule muscolari le quali vengono rimpiazzate da tessuto connettivo a formare una sorta di cicatrice. Tale processo si ripete in maniera costante finché non si arriva alla morte della totalità delle cellule muscolari.
La DMD riguarda prevalentemente i maschi, con un’incidenza di circa un paziente maschio su 5000 nati vivi ed è solitamente asintomatica nelle femmine (con qualche rara eccezione). Nei maschi, la malattia, si manifesta pienamente in quanto possiedono un cromosoma X e un cromosoma Y, mentre nelle femmine, che possiedono due cromosomi X, la sintomatologia è molto ridotta per via di una compensazione con la presenza di una forma normale del gene sul secondo cromosoma X. L’esordio avviene nella prima infanzia, intorno ai tre anni: il bambino ha difficoltà nel correre, salire le scale, saltare, e mostra il “segno di Gowers“, un modo particolare di utilizzare le mani poggiate sulle cosce per alzarsi da terra o dalla posizione seduta. Con l’avanzare dell’età il quadro clinico diventa sempre più chiaro: l’andatura è anomala, con frequenti cadute e la camminata avviene spesso in punta di piedi. La capacità di camminare viene in genere mantenuta fino ai 10-14 anni, dopo di che si ha il passaggio alla sedia a rotelle. Con l’avanzare dell’adolescenza, anche la funzionalità respiratoria e quella cardiaca vengono compromesse e diventa necessario ricorrere ad apparecchiature di ventilazione assistita. La DMD ha una prognosi sfavorevole e l’aspettativa di vita è significativamente ridotta. Il decesso si verifica solitamente all’inizio dell’età adulta.
Terapia e possibilità di cura attualmente
Al momento non esiste una terapia risolutiva per la malattia. L’unica terapia universalmente utilizzata si basa sui farmaci corticosteroidi (cortisone). In genere si riesce a vedere un buon miglioramento della performance fisica del paziente se il trattamento farmacologico viene iniziato al momento o prima che il bambino raggiunga il plateau delle sue capacità fisiche, condizione che si raggiunge intorno ai 4-6 anni. Nonostante ciò, i corticosteroidi non rappresentano una cura definitiva ma solamente un trattamento che rallenta in maniera provvisoria la degenerazione muscolare. Inoltre sono da tenere in considerazione una serie di effetti collaterali quali cambiamenti comportamentali, riduzione della crescita, aumento eccessivo di peso, osteoporosi, cataratta ecc.. . Attualmente è in atto una collaborazione a livello mondiale tra ricercatori, clinici, aziende farmaceutiche e pazienti, in modo da sviluppare approcci terapeutici diversi che vadano a confluire su un unico obiettivo: il muscolo scheletrico, la sua forza e la rigenerazione cellulare.
Nuove frontiere terapeutiche
I ricercatori hanno identificato nuove molecole che potrebbero portare allo sviluppo di nuove terapie per la DMD. L’introduzione della distrofina attraverso la terapia genica, è una sfida per due motivi: il gene che codifica per la distrofina, è estremamente grande e richiede un ampio ridimensionamento e la conversione in una micro-distrofina. In secondo luogo, poiché il corpo del paziente non ha mai prodotto distrofina, interpreta la nuova proteina come un invasore. I ricercatori stanno tentando di aumentare i livelli di espressione di utrofina, una proteina strutturalmente simile alla distrofina, che il corpo non riconoscerebbe come estranea in quanto è già prodotta. Ci sono stati altri tentativi di utilizzare l’utrofina come sostituto della distrofina tramite terapie farmacologiche, puntando all’attivazione del promotore, la parte del gene che avvia il processo di espressione. Tuttavia esistono meccanismi che limitano l’espressione genica. È qui che interverrebbero queste nuove molecole, sopraffacendo la repressione in modo da consentire al corpo di produrre elevati livelli di utrofina in modo da poter compensare la distrofina mancante. Sono state testate un gran numero di molecole, di cui 27 risultano promettenti: la Tricostatina A (TSA), la molecola con il punteggio più alto, è stata testata in un modello murino in cui ha portato significativi miglioramenti a livelli della struttura e funzionalità muscolare. Il secondo più potente è risultato il farmaco AR-42 che ha fatto aumentare i livelli di utrofina di due volte e mezzo. Tejvir Khurana, MD, PhD, autore senior dello studio e professore di Fisiologia e membro del Pennsylvania Muscle Institute, ha concluso: “Stiamo cercando di trovare terapie che ripristinino la funzione muscolare di un paziente senza ricorrere alla terapia genica. L’aumento dell’utrofina è uno dei principali obiettivi della ricerca sulla distrofia muscolare. Mentre, idealmente, sostituiremmo la distrofina mancante nei pazienti, ci sono una serie di problemi tecnici e immunologici associati a questo approccio. I prossimi passi saranno fare più proiezioni per identificare nuovi “hits” usando librerie chimiche diverse”.
