L’Alzheimer è una malattia degenerativa molto frequente in età senile. Secondo stime della rinomata società statunitense Alzheimer’s Association il numero di casi nel periodo 2005-2015 è aumentato del 123% mentre nello stesso arco di tempo le malattie coronariche si sono ridotte del 13%. L’Alzheimer non rappresenta un normale elemento dell’invecchiamento biologico e può essere dovuto ad una degenerazione delle reti neurali dovuta alla formazione di placche amiloidi o degli NFT (Neurofibrillar Tangles). La malattia solitamente si manifesta in maniera subdola nei primi stadi con brevi periodi di agnosia che peggiorano progressivamente e più rapidamente al passare del tempo. Altri comuni sintomi sono afasiaaprossiaapatia, tutte condizioni cliniche che possono minare all’incolumità del soggetto stesso che ne soffre.

APP: Proteina precorritrice della beta-amiloide

L’APP è una proteina integrale di membrana espressa in molti tessuti umani, soprattutto a livello delle zone sinaptiche dei neuroni. La sua proteolisi, operata da tre particolari complessi detti secretasi, genera i frammenti di beta-amiloide, polipeptide la cui forma a fibrille è il componente primario delle placche amiloidi. Essa possiede un grande dominio extracellulare diviso in due subunità (E1E2). L’APP viene clivata in alcuni siti specifici. I tagli in α e β sono operati rispettivamente dai complessi proteolitici noti come α-secretasi e β-secretasi. Un terzo complesso, γ-secretasi, completa la produzione dei frammenti di beta-amiloide. In particolari vengono creati due particolari peptidi:

  • Aβ-42 prodotto probabilmente nell’ER, all’inizio della via biosintetica-secretoria;
  • Aβ-40 sintetizzato molto probabilmente nella via endocitica;

Un corretto funzionamento fisiologico prevede un quantitativo approssimativamente uguale dei due frammenti polipeptidici. Se si genera uno scompenso, spesso a favore di Aβ-42, le beta-amiloidi tendono spontaneamente ad agglomerarsi formando le placche amiloidi.

gamma secretasi
I complessi delle secretasi sono coinvolti nella sintesi dei frammenti di beta-amiloidi, parte dei quali inducono la generazione delle placche amiloidi (tipiche del fenotipo dell’Alzheimer).

PSEN1 e γ-secretasi: la produzione dei frammenti di beta-amiloide

Il complesso transmembrana della γ-secretasi possiede diverse subunità proteiche tra cui la nicastrina, l’Aph-1Pen-2 ed infine una particolare proteina detta presenilina. In particolare, la presenilina 1 è in grado di subire un taglio endoproteolitico necessario per la sua attivazione il quale le permette di svolgere il suo ruolo di proteolisi a livello dell’APP per la formazione dei frammenti di beta-amiloide.
La presenilina 1 è codificata da un particolare gene (PSEN1) posizionato sul braccio lungo del cromosoma 14 nel locus 24.2. Più di 150 mutazioni a carico di PSEN1 sono state identificate in pazienti affetti da Alzheimer e rappresentano totalmente la causa principale nel 70% dei casi clinici.

ΔE9Finn: la mutazione finlandese dell’Alzheimer

Inizialmente detta Finn2 ed associata all’EOAD (Early Onset Alzheimer’s Disease), ΔE9Finn è stata tra le prime mutazioni per delezione in PSEN1 ad essere stata riconosciuta come responsabile per l’insorgenza della malattia neurodegenerativa precedentemente descritta. Essa è detta ΔE9Finn perchè Δ si riferisce ad una variazione (in questo caso di lunghezza tra il filamento polinucleotidico iniziale e quello mutato), E9 perchè riguarda essenzialmente l’esone 9 del gene e Finn poichè per la prima volta, nel 1998, è stata osservata in 2 famiglie finlandesi (Finnish).
La mutazione comporta l’eliminazione completa dell’esone 9 con la delezione di circa 4555 nucleotidi. A causa di questo evento la proteina presenilina 1 non possiede un tratto proteico di circa 30 amminoacidi. Nelle forme ereditarie familiari della patologia non si tratta di un’incapacità del soggetto di rimuovere le placche (ruolo svolto per endocitosi dagli astrociti e dalle cellule microgliali), ma di una over-espressione di beta-amiloide dovuta alla mutazione di PSEN1 nella gamma-secretasi. Tutte le mutazioni di PSEN1 sono trasmissibili in maniera autosomica dominante. Di conseguenza, basta soltanto un allele mutato nel paziente per causare l’insorgenza della patologia in età adulta. Inoltre, se un genitore ha un allele mutato, ha la probabilità di trasmettere la malattia ad un figlio del 50% indipendentemente dal sesso.

 

Trasmissione ereditaria
Albero di trasmissione ereditaria della mutazione illustrata nell’ambito familiare. Il pattern è tipico di una malattia autosomica dominante.

Roberto Parisi

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