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Il gene Sonic Hedgehog responsabile dello sviluppo della mano: analisi del gene “porcospino blu”

Il gene Sonic Hedgehog responsabile dello sviluppo della mano: analisi del gene “porcospino blu”

Ecco spiegato cosa fa Sonic The Hedgehog quando non combatte il Dr. Eggman: promuove e regola lo sviluppo embrionale dei vertebrati!

Cosa succede quando la scienza incontra la fervida immaginazione di un ricercatore? Che un fattore per lo sviluppo embrionale viene chiamato come il riccio blu più famoso dei nostri schermi

La scoperta di sonic hedgehog

Era il 1980, quando alcuni ricercatori scoprirono un gene chiave in molte vie di segnalazione per lo sviluppo dell’embrione del moscerino della frutta (Drosophila melanogaster), e poiché una mutazione indotta di questo gene generava un fenotipo aberrante, con spuntoni su tutto il corpo dell’individuo che portava la mutazione, simili proprio agli aculei di un riccio, chiamarono questo gene hedgehog (hh), che vuol dire proprio “riccio”. La scoperta fu talmente sensazionale, tanto da meritare il Nobel nel 1995, che si cercò negli anni successivi un gene omologo anche nella linea ontogenetica dei vertebrati, che avrebbe spiegato tanti vuoti relativi allo sviluppo embrionale.

Nel 1993 furono isolati, da un team di ricercatori di Harvard Medical School, ben 3 geni omologhi di hedgehog nei vertebrati, ognuno coinvolto in diverse regioni e stadi durante l’embriogenesi: i primi due, sulla scia del primissimo hedgehog scoperto in Drosophila, vennero chiamati come due specie di ricci realmente esistenti, indian hedgehog (ihh) e desert hedgehog (dhh); il nome del terzo venne dato invece da Robert D. Riddle, uno degli scopritori. A detta sua, nessun nome di riccio realmente esistente poteva descriverne le enormi potenzialità, e decise quindi di chiamarlo… sonic hedgehog! Ispirandosi proprio all’eccezionale riccio blu del famoso videogioco della SEGA, che il quel periodo aveva proposto il secondo capitolo della saga “Sonic The Hedgehog 2”. Fu così che Sonic e gli altri due ricci, entrarono ufficialmente nella via di segnalazione di hedgehog.

Funzioni di sonic hedgehog nello sviluppo embrionale

Riddle aveva infatti ragione a volere un nome distinto per sonic hedgehog (shh) che, rispetto agli altri due geni omologhi, è coinvolto in molte più funzioni, e da subito ha suscitato un elevato interesse.

Shh è un gene per lo sviluppo embrionale che codifica per un fattore trascrizionale (Sonic Hedgehog) diffusibile, ovvero un morfogeno, operante in diversi stati e organi, durante lo sviluppo embrionale dei vertebrati, incluso l’uomo. Le vie di segnalazione in cui è coinvolto shh sono spesso molto complesse, ed è logico pensare che non possa operare da solo in un compito così arduo quale la determinazione del destino cellulare.

Un meccanismo curioso in cui è coinvolto shh si osserva durante lo sviluppo dell’arto, in particolare nella determinazione della polarità antero-posteriore della mano (o del piede). Shh è prodotto da un gruppo di cellule nella ZPA (Zona ad Attività Polarizzante), ed essendo un morfogeno viene diffuso nella gemma dell’arto con un gradiente decrescente: questo significa che la zona più vicina alla ZPA, ovvero la parte posteriore della mano che corrisponde al nostro mignolo, riceverà una quantità di Shh notevolmente alta, poiché sono le stesse cellule che lo producono a riceverlo (comunicazione autocrina); man mano che ci spostiamo verso il polo anteriore, ci allontaniamo dalla ZPA, il segnale diventerà paracrino, e quindi le cellule dell’area anteriore riceveranno basse quantità di Shh perché possono venirne a contatto solo grazie alle cellule vicine che lo producono per loro. L’estremo polo anteriore sarà troppo lontano per essere raggiunto dal gradiente, perciò il suo differenziamento è guidato dall’assenza di Shh. Se a seguito di questa segnalazione osserviamo la gemma dell’arto, ci rendiamo conto che un abbozzo delle dita sta nascendo, e l’identità digitale è garantita (in parte) dalla diffusione di Shh: per massimi valori di Shh avremo il mignolo, man mano che ci spostiamo cambia il gradiente e avremo anulare e medio, nella zona anteriore le cellule che ancora ricevono Shh in minor quantità formeranno l’indice, mentre la zona del pollice è quella con assenza di Shh. Ad oggi è ritenuto importante anche il tempo nell’identità digitale, ovvero, le zone posteriori (dal mignolo) che rilevano Shh in concentrazioni elevate in maniera autocrina sono anche quelle che lo ricevono per più tempo, mentre la zona anteriore lo riceverà con ritardo. In realtà, come detto sopra, l’identità digitale è in parte legata alla presenza di Shh, perché dipende anche da molti altri fattori che collaborano per modellare la gemma dell’arto e concludere il differenziamento con le cinque dita correttamente formate. Ad esempio, il modello prevede che insieme alla via di sonic hedgehog sia coinvolta la via BMP per la determinazione dello spazio interdigitale (quello che non ci fa avere le dita palmate, per intenderci!) e anche una serie di geni Hox. L’importanza cruciale della ZPA e di Shh è però confermata dal fatto che se viene chirurgicamente impiantata una ZPA anche nell’area anteriore, oltre che quella posteriore, si avranno due nuclei di formazione di Shh, due gradienti speculari che procederanno nella determinazione dell’identità e quello che viene osservato è il fenomeno delle mani a specchio (o piedi a specchio, ovviamente); questa mutazione nei vertebrati è dovuta proprio al difetto di shh che viene erroneamente espresso e diffuso anche nel polo anteriore.

Perché lo sviluppo dell’arto è stato un sistema importante? Perché grazie a questo modello si è capito il funzionamento di Shh, poi generalizzato a tutte le situazioni in cui Shh funziona da morfogeno, ovvero con un gradiente che è sia spaziale (concentrazione morfogeno) sia temporale (tempo di esposizione al morfogeno).

Che dire poi dell’implicazione di sonic hedgehog nella formazione del setto divisore del campo oculare, dove la mancanza di Shh porta alla ciclopia, mutazione presente anche nell’uomo. E poi ancora il coinvolgimenti di sonic hedgehog nella formazione delle penne nel pulcino, dei peli e denti nei mammiferi, nella perdita degli arti nei serpenti e la formazione della notocorda e nel differenziamento del tubo neurale, o addirittura nel mantenimento delle cellule staminali, insomma, la lista di funzioni che ha questo gene è lunga, e la complessità con la quale viene coinvolto nelle vie di sviluppo in diverse parti dell’embrione è talvolta difficile da descrivere.

Che oltre a tutti questi superpoteri come Sonic, questi geni nascondano anche un lato oscuro?

La via di hedgehog nelle cellule tumorali

I modelli che includono lo studio della via di hegdehog nelle terapie antitumorali sono estremamente complessi, ma cerchiamo di capire in linea generale quale potrebbe essere il ruolo di sonic hedgehog nella formazione di alcuni tumori.

La via di segnalazione hedgehog funziona in questo modo: i geni di risposta al segnale Shh sono attivati a seguito dell’attivazione di un altro fattore, Smoothened (SMO), che è controllato dal recettore Patched; quando la via è spenta, Patched blocca SMO in modo che non possa attivare conseguentemente i geni di risposta; per accendere la via Patched deve essere inibito. Durante l’embriogenesi tale inibizione è promossa proprio dal morfogeno sonic hedgehog che si lega a Patched disattivandolo: SMO è libero di svolgere le sue funzioni. Durante la vita adulta, la via di hedgehog è spenta, o comunque attivata solo in condizioni ben definite, e dunque Patched inibisce SMO, ma una mutazione di Patched che ne compromette l’attività di inibizione, può innescare la proliferazione di cellule tumorali. Inoltre, molti tumori secernono il fattore sonic hedgehog che induce le cellule circostanti a produrre fattori di sostegno alle cellule tumorali stesse: bloccare la via di hedgehog pare riesca a far regredire il tumore.

Il modo per bloccare questa proliferazione è, dunque, fermare la via di hedgehog utilizzando qualcosa che inibisca SMO, come avrebbe fatto Patched, ed è qui che la ricerca sta lavorando, e sembra che risultati positivi ottenuti stiano facendo ben sperare: magari quel qualcosa potrebbe essere chiamato Dr. Eggman, perché no?

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