Vincere le Olimpiadi con una rara malattia genetica? È tutta questione di eritropoietina

Mantyranta era uno sciatore professionista finlandese che, partecipando a quattro Olimpiadi fra il 1960 e il 1972, si è portato a casa ben 7 medaglie.

Mantyranta mentre si esercita con gli sci sulla neve.

Nel suo miglior tempo (1964), ha vinto l’evento di 15 km di 40.7 secondi, un margine di vittoria rimasto ancora imbattuto. Nonostante non sembrasse fisicamente impressionante, ciò che era davvero importante per Mantyranta era il suo genoma, anche se questo lui non lo sapeva.

Il caso di Mantyranta: un genoma adatto allo sport di resistenza

In un particolare punto del genoma umano, specificamente il braccio corto del cromosoma 19 (19p), troviamo un importante gene, EPOR, ossia la sequenza di basi codificante per il recettore dell’eritropoietina umano. Il recettore dell’EPO, in condizioni fisiologiche, si lega al suo ligando naturale, dimerizza e poi attiva una cascata di segnalazione intracellulare specifica nota come JAK2/STAT5 (talvolta si possono attivare anche STAT1, STAT3 o la tirosinchinasi LYN). Ciò permette di mediare il differenziamento e la proliferazione degli eritroblasti indotta dall’eritropoietina. Risulta pertanto chiaro che si può avere quanta EPO si vuole, ma se il recettore non funziona, il segnale non può essere trasdotto. Invece, se EPOR si lega sempre a EPO, il segnale viene continuamente inviato.
Mantyranta, nello specifico, aveva una rara variante nel gene EPOR che faceva in modo che sembrava che EPO fosse legata al recettore, trasmettendo il segnale di proliferazione e differenziamento degli eritrociti. La mutazione, specificamente, era detta rs121918116 ed è appunto una rara mutazione nel gene del recettore umano dell’eritropoietina sul cromosoma 19. In una grande famiglia finlandese con un’eritrocitosi (ossia un aumento anomalo dei globuli rossi) con pattern autosomico dominante, i ricercatori sono stati in grado di isolare e definire tale mutazione. Infatti c’è da dire che Mantyranta, dopo aver scoperto la sua condizione genica, venne anche a sapere che il nonno l’aveva trasmesso ad un genitore e, infine, a lui. Molti parenti della famiglia con questa condizione infatti presentavano tutti la stessa mutazione.
Pertanto è come se il suo recettore fosse sempre impostato su “ON”, permettendogli di produrre in maniera del tutto natural un grande numero di globuli rossi. Il risultato di questa particolare variante genetica determinava poi ovviamente dei valori all’emocromo molto particolari. L’ematocrito infatti (sarebbe la percentuale volumetrica di globuli rossi in un campione di sangue) arrivava a valori di 60-65 contro i valori fisiologici di 40-45. La sua emoglobina, da cui dipende anche il livello di ossigenazione del sangue (e quindi dei tessuti periferici) raggiungeva i 200 g/L mentre il tipico range per un uomo adulto è di 140-180 g/L. Questi vantaggi, ovviamente combinati alla sua dedizione per l’esercizio fisica, hanno sicuramente aiutato l’atleta a raggiungere dei risultati straordinari in sport di resistenza come appunto gli sci.

Immagine dall’articolo open-access (https://doi.org/10.1038/bjc.2012.42). L’EPO endogeno si può legare all’omodimero recettoriale tradotto dal gene EPOR, come visto nel paragrafo precedente. Successivamente si ha reclutamento di JAK-2 che catalizza la transfosforilazione EPOR/JAK-2. L’EPOR fosforilato induce attivazione di STAT-5. nonchè di PI3K/AKT e di SHC nella via delle MAP chinasi. PI3K e MAPK sono coinvolte nella prevenzione dell’attivazione della cascata caspasica che determinerebbe apoptosi cellulare. Inoltre le MAPK possono attivare i geni che attivano la proliferazione cellulare.

Fisiologia dell’eritropoietina

L’eritropoietina umana è un ormone glicoproteico fatto da 165 residui amminoacidici a cui si legano 4 glicani differenti. La principale fonte di eritropoietina è rappresentata dai reni e la sintesi ormonale difende dagli HIF, ossia dai fattori di trascrizione indotti dall’ipossia. L’EPO rappresenta un fattore essenziale per avviare la proliferazione e il differenziamento dei progenitori eritrocitici presenti nel midollo osseo. Una deficienza ormonale è la causa primaria di anemia nel quadro clinico di una CKD (malattia cronica renale) e sembra che trattamenti a base di rhEPO (eritropoietina ricombinante umana) sia benefico, anche in individui soggetti a chemioterapia che hanno sviluppato tratti anemici.
Scendendo più nello specifico, il principale sito di produzione dell’EPO sono i fibroblasti peritubulari presenti nella corteccia renale. I livelli di questo ormone possono ritrovarsi anche in fegato, milza, midollo, polmoni e cervello visto che sicuramente una piccolissima percentuale viene espressa anche in questi organi. La concentrazione di EPO circolante aumenta esponenzialmente al diminuire della concentrazione di emoglobina  portanto a una variazione di sintesi dell’ormone a livello renale dipendente prevalentemente dai seguenti parametri: pressione parziale di ossigeno a livello tissutale (dipende dall’emoglobina), pressione parziale arteriosa di ossigeno e il grado di affinità Hb-ossigeno nell’organismo.

Regolazione ossigeno-dipendente della conta eritrocitaria indotta da eritropoietina.

La produzione di EPO dipende dal tasso di trascrizione del gene Epo posto sul cromosoma 7 ed inibito da GATA-2 e kB (ne impediscono la sintesi durante i processi infiammatori) ma indotto dai fattori HIF grazie alla presenza dell’enhancer del gene Epo che possiede un HRE ( hypoxia-response element).

Doping ed EPO: è legale?

Ci sono molte informazioni a riguardo sul sito del  World Anti-Doping Agency,  il quale infatti tratta del doping da EPO come una dei più comuni tentativi di alterare le proprie prestazioni fisiche ovviamente in modo illegale. Infatti l’EPO è presente nella lista delle Prohibited Substances and Methods della stessa organizzazione che controlla quasi tutti gli eventi sportivi internazionali fra cui le Olimpiadi.
Mentre un uso corretto di EPO ha un benefico effetto terapeutico nel trattamento dell’anemia associata ad altre malattie, un suo uso scorretto può portare a seri rischi di salute per gli atleti che usano tale sostanza per ottenere un vantaggio competitivo. Infatti è noto che l’EPO rende più viscoso il sangue (aumenta il numero di globuli rossi, l’ematocrito descritto precedentemente), portando ad un aumentato rischio di varie malattie mortali come malattie cardiovascolari, infarti, embolia cerebrale o polmonare. Allo stesso modo, l’uso eccessivo di rhEPO può scatenare delle gravi  sindromi autoimmuni.
Per la prima volta un test per EPO è stato implementato ai Giochi Olimpici Estivi di Sydney nel 2000. Il test è stato poi validato dall’IOC (International Olympic Committee ) ed era basato sull’analisi delle urine e del sangue. Nel giugno 2003 il WADA ha affermato che basta l’analisi delle urine per verificare la presenza di EPO ricombinante negli atleti.

 

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