Un gruppo di scienziati dell’Università di Toronto, Canada, ha svelato la connessione tra la chinasi GCN2, il microambiente tumorale e la progressione del melanoma umano.
La ricerca ha mostrato che i pazienti con un melanoma cutaneo presentavano dei particolari pattern di traduzione proteica mediati da GCN2 correlati alla polarizzazione dei macrofagi e con le infiltrazioni intratumorali dei linfociti T.
I risultati della ricerca
I macrofagi associati ai tumori (TAM) e le cellule soppressori derivanti dalla linea mieloide (MDSC) permettono di inibire le funzioni dei linfociti T nel contesto del microambiente tumorale. Lo studio condotto da Halaby ed altri ha esaminato come la serin-treoninchinasi GCN2 determini una polarizzazione delle cellule precedentemente citate nel microambiente tumorale.
La delezione di GCN2 nelle cellule mieloidi ha causato un’alterazione nei macrofagi e nelle MDSC c0n un incremento della risposta antitumorale nonchè un incremento delle risposte proinfiammatorie e dei livelli di IFN-gamma.
GCN2 è un sensore ambientale che controlla la trascrizione e la traduzione in base alla disponibilità cellulare di nutrienti. Nonostante GCN2 sia probabilmente un target terapeutico per l’immuno-oncologia, il suo ruolo nel gestire le risposte immunitarie ai tumori è ancora poco compreso-
Attraverso la citometria di massa, la trascrittomica e l’analisi con anticorpi contro i fattori di trascrizione, lo studio ha permesso di valutare quale fosse l’impatto funzionale di GCN2 sul fenotipo mieloide e sulla risposta immunitaria nel melanoma umano.
Le alterazioni precedentemente citate, con effettivo prevalentemente antitumorale, sono principalmente imputabili ad una variazione del microambiente tumorale a causa dell’aumento di risposte proinfiammatorie mediate dai macrofagi e dall’espressione di interferone gamma da parte dei linfociti T CD8+. Secondo l’articolo, pubblicato su Science Immunology il 13 Dicembre 2019, GCN2 promuove l’alterazione della funzione mieloide attraverso un incremento della traduzione del fattore di trascrizione CREB-2/ATF4, elemento richiesto per la maturazione e la polarizzazione dei macrofagi e delle cellule soppressori derivanti dalla linea mieloide sia nell’uomo che nel topo. Utilizzando come target esclusivamente ATF4 grazie a un knockdown mediato da siRNA, si è osservata una riduzione della crescita tumorale.
GCN2: principali caratteristiche
GCN2 è una serin-treoninchinasi che percepisce la deficienza di amminoacidi attraverso legami con i tRNA scarichi dopo i processi di traduzione intracellulare. Gioca pertanto un ruolo fondamentale nella modulazione del metabolismo amminoacidico come risposta alla scarsezza di nutrienti.
Questa chinasi è anche presente nel comune lievito S. cerevisiae dove è stato analizzato il suo principale meccanismo di azione. Quando c’è una scarsezza di amminoacidi esso disattiva il fattore eucariotico di inizio 2-alfa reprimendo la sintesi proteica in generale, ma permettendo la traduzione di specifici mRNA, come quelli di GCN4. Quest’ultimo, in particolare, se overespresso stimola l’espressione di geni necessari per la biosintesi di amminoacidi, che infatti codificano per tutti quegli enzimi richiesti per la produzione dei 20 amminoacidi essenziali.
Cosa si intende per microambiente tumorale?
Il microambiente tumorale, detto anche TME, rappresenta lo spazio tridimensionale che avvolge un tumore, inclusi i vasi sanguigni, le cellule del sistema immunitario, i fibroblasti, le molecole segnale e la matrice extracellulare. Il tumore e il TME sono strettamente associati e comunicano costantemente fra loro. I tumori possono influenzare il microambiente rilasciando dei segnali extracellulari, promuovendo l’angiogenesi tumorale e inducendo una tolleranza immunitaria periferica.
Un’importante evidenza relativa all’impossibilità del sistema immunitario di eliminare le cellule cancerose immunogeniche è stata fornita per la prima volta da Boon nel 1991 mediante uno studio delle cellule T CD8+ nei pazienti affetti da melanoma.
Le MDSC hanno la capacità di reprimere le risposte dei linfociti T e regolano il ripristino delle ferite e dell’infiammazione. Tra queste troviamo specificamente i TAM, componente centrale che collega strettamente i concetti di infiammazione cronica e tumore. Essi sono richiamati dal tumore come una risposta all’infiammazione associata al cancro. Essi mancano di attività citotossica e secernono differenti citochine regolatorie tra cui ricordiamo IL-4 e IL-13.
