Il Superuovo

Un gene risalente al Neanderthal potrebbe peggiorare il quadro clinico dei malati COVID

Un gene risalente al Neanderthal potrebbe peggiorare il quadro clinico dei malati COVID

Una nuova ricerca condotta riguardo all’infezione virale da SARS-CoV- ha messo in luce il ruolo di un nuovo gene.

Rappresentazione tridimensionale del virus SARS-CoV-2; si notino le protuberanze superficiali ove sono presenti le proteine S (spike).

I risultati, pubblicati come preprint su bioRxiv, parlano di un enzima noto come DPP4, già noto agli scienziati per essere coinvolto nelle infezioni da MERS-CoV, coronavirus responsabile della Middle East Respiratory Disease.

DPP4: ruolo nel COVID

Il team di ricerca che ha scritto l’articolo ha messo in luce il gene DPP4 come potenziale ulteriore porta di ingresso per il SARS-CoV-2 nel corso dell’infezione dell’epitelio respiratorio. Ci sono stati altri studi a riguardo, che non segnalano DPP4 fra eventuali proteine a rischio per il contagio, ma questo risultato ottenuto è davvero interessante visto che esistono numerosi farmaci per il diabete che targettano DPP4 al fine di ridurne l’espressione, e potrebbero giocare un ruolo essenziale nel ridurre la gravità del decorso dell’infezione che oggi sta piegando il mondo. Un altro team guidato da Jianhong Lu, a giugno, aveva già esposto alcune riflessioni circa il ruolo di DPP4 nel legare la proteina spike presente sulla superficie del virus SARS-CoV-2. Molti Europei, Asiatici e Nativi Americani presentano dei geni provenienti dall’uomo di Neanderthal, circa il 1.8-2.6% dell’intero DNA. Il team di ricerca ha osservato che il gene derivante da questo antenato possiede delle piccole alterazioni di sequenza e molto probabilmente queste differenze modificano la risposta delle persone all’infezione virale da coronavirus. Infatti, da un’indagine statistica, questa variante genica è stata riscontrata in 7885 persone ricoverate in ospedale con un grave decorso da COVID-19. Bisogna sottolineare che le mutazioni osservate in questi pazienti non si ritrovano in quella zona di DNA necessaria per la sintesi della proteina, ma si riscontrano nel promoter, ossia uno degli elementi regolatori della trascrizione, per cui potrebbe essere alterata la posizione cellulare dell’enzima o la sua quantità relativa per cellula.

DPP4: identikit dell’enzima

La proteina DPP4 è un enzima espresso sulla superficie di numerose cellule ed ha un ruolo essenziale nella regolazione del sistema immunitario, nella trasduzione dei segnali. Da un punto di vista molecolare, è una glicoproteina transmembrana di tipo II, ma nel circolo ematico si potrebbe riscontrare anche una forma solubile, che manca sia della parte intracellulare che di quella transmembrana. Da un punto di vista enzimatico, la sua funzione è clivare dei dipeptidi all’estremità N-terminale dei polipeptidi. Tra i principali substrati dell’enzima ritroviamo fattori di crescita, chemochine, neuropeptidi e peptidi vasoattivi. Inoltre, sembra che DPP4 abbia un ruolo importante nel metabolismo del glucosio, siccome è responsabile della degradazione delle incretine.

Ruolo degli inibitori di DPP4 nel mantenimento del metabolismo glucidico.

DPP4 e MERS: cosa è già noto

La glicoproteina spike del MERS-CoV era in grado di targettare il recettore cellulare DPP4 e oggi si ritiene che esista un RBD (Receptor-Binding Domain) sulla spike che permette di mediare questa interazione. Il dominio extracellulare dell’enzima DPP4 è formato da due elementi, un dominio beta-propeller N-terminale ed un dominio alfa/beta-idrolasico C-terminale. Sembrerebbe che DPP4 potesse interagire con il MERS-CoV, mediante il dominio beta-propeller, fatto specificamente da 8 “lame”, ciascuna costituita da quattro filamenti proteici beta antiparalleli. In particolare, per essere più precisi, si sa che DPP4 legava la proteina spike di MERS-CoV con la 4° e con la 5° lama di questo dominio proteico: siccome il sito di contatto è lontano dal dominio ad azione idrolasica, si comprende perchè alcuni inibitori di DPP4 testati non avessero influenza sull’ingresso di MERS-CoV nell’epitelio respiratorio dei pazienti.
Si ricorda, a titolo esplicativo, che il MERS-CoV è un virus trasmesso all’essere umano molto probabilmente da dromedari infetti e può essere trasmesso sia mediante contatto diretto ed indiretto con il bestiame infetto. Anche in quel caso, l’origine del virus non è ben nota, ma si ritiene sempre derivi dai pipistrelli, ed è stato trasmesso poi in qualche istante nel passato ai cammelli, dove è persistito per poi arrivare all’uomo. Secondo le fonti dell’OMS, 27 nazioni hanno riportato casi di infezioni dal 2012, portando a 858 decessi noti legati all’infezioni o alle relative complicazioni sanitarie.

Il dromedario è il principale serbatoio animale del MERS-CoV, responsabile di una epidemia internazionale nel periodo 2012-2013.

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