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Un farmaco antidepressivo potrebbe essere una nuova arma nel trattamento antitumorale

Un farmaco antidepressivo potrebbe essere una nuova arma nel trattamento antitumorale

Un gruppo di ricercatori della California ha scoperto che un farmaco antidepressivo potrebbe contrastare la proliferazione cellulare tumorale.

La immunoterapia tumorale oggi possiede numerosi strumenti per poter operare e controllare la progressione del cancro.

Il farmaco, un inibitore delle MAO, sembrerebbe infatti regolare l’uptake nell’ambiente peritumorale della serotonina e potrebbe anche svolgere un’azione soppressiva sinergica con altri farmaci già impiegati in ambito immunoterapico antitumorale.

Fenelzina nel trattamento dei tumori

Ad oggi, la terapia antitumorale si sta focalizzando molto sul target dei checkpoint immunitari per esercitare degli effetti antitumorali da parte delle cellule T. Di recente, un gruppo di scienziati aveva scoperto che MAO-A, codificante per la monoammina monossidasi A, era un gene la cui espressione era aumentato in differenti cellule immunitarie infiltranti tumori umani e sembrava che le cellule tumorali stesse andassero a crescere più lentamente nel momento in cui l’espressione di MAO-A era ridotta. Per tale motivo, un gruppo di ricercatori dell’Università della California, si è studiato l’effetto del farmaco antidepressivo fenelzina che, inibendo l’attività delle MAO-A, ha migliorato la resistenza dei topi wild-type per l’insorgenza del tumore e sembrerebbe anche lavorare sinergicamente con il trattamento anti-PD-1, classico tipo di immunoterapia per numerose forme di tumore umano.
La fenelzina, impiegata nel trattamento tumorale, è un inibitore non selettivo delle MAO ed ha noti effetti antidepressivi e ansiolitici; nonostante siano molto potenti, vengono spesso scelti come farmaci di seconda scelta in ambito psichiatrico per eventuali interazioni farmacologiche e soprattutto per la necessità di uno specifico regime alimentare da seguire. Il farmaco inibisce le MAO, impedendo la degradazione di neurotrasmettitori come la serotonina, la dopamina e la noradrenalina, acquisendo un effetto massimo nei primi giorni di trattamento e persistendo anche per due settimane dopo la interruzione della somministrazione.

Azione degli inibitori delle MAO (IMAO) sul metabolismo di numerosi trasmettitori derivanti da amine (es. dopamina o noradrenalina).

Il coinvolgimento delle MAO-A nella immunità antitumorale non era stata mai ancora riportata in letteratura e, per primi, gli scienziati hanno osservato l’induzione dell’espressione del gene Maoa nelle cellule infiltranti il tumore. Il trattamento con gli IMAO (inibitori delle MAO) ha migliorato la immunità cellula T-mediata e ha soppresso la crescita tumorale. Combinando fra loro dei trattamenti a base di IMAO e anti-PD1, si è ottenuto un risultato finale di soppressione sinergica. Lo stesso gruppo di ricerca ha inoltre dimostrato che le MAO-A riescono a regolare le cellule T antitumorali mediante il controllo del signalling della serotonina nell’ambiente tumorale.

Come funzionano gli IMAO

Gli inibitori delle MAO sono stati i primi antidepressivi, assieme all’imipramina, ad essere stati sviluppati per trattare la depressione. Nonostante ci fosse stato un boom di acquisti e diffusione nel XX secolo, pian piano il loro impiego è diminuito a causa della necessità di specifici regimi alimentari e dell’interazione con numerosi altri farmaci. In generale, gli enzimi MAO catalizzano la deaminazione ossidativa di vari substrati amminici, compresa la serotonina, la dopamina e la noradrenalina. La inibizione del loro funzionamento aumenta la presenza dei neurotrasmettitori stessi a livello delle sinapsi, rappresentando quindi il substrato antidepressivo. Di MAO ne esistono due isoforme, presenti sulla membrana mitocondriale esterna: la MAO-A metabolizza soprattutto la serotonina, la noradrenalina e la dopamina mentre la MAO-B soprattutto la dopamina, la feniletilenamina e la benzamilina.

Immagine che spiega il ruolo della MAO-B nel metabolismo dei neurotrasmettitori che vengono ricaptati nel neurone.

Gli inibitori delle MAO, a questo punto, possono essere irreversibili/reversibili, ma anche selettivi/non selettivi. Solitamente gli inibitori irreversibili sono molto potenti siccome è necessario che vengano prodotti nuovi enzimi MAO per sfumare l’effetto farmacologico, condizione che richiede anche giorni o settimane. Inoltre, gli IMAO hanno una ottima biodisponibilità raggiungendo picchi plasmatici già nel giro di 2-3 ore, legandosi irreversibilmente e cumulativamente a più del 90% dei recettori target, inibendoli. Tra gli effetti avversi comuni troviamo ipotensione (circa il 50% dei pazienti), insonnia (per interazione col GABA e i recettori della melatonina), ma anche secchezza delle fauci, disfunzione sessuale e aumento di peso.

Immunoterapia tumorale: identikit degli studi

La immunoterapia tumorale rappresenta un tipo di trattamento che mira a migliorare il sistema immunitario naturale dell’individuo per contrastare patologie gravi come il cancro. Nel 2013, la immunoterapia venne giudicata dalla nota rivista Science come la scoperta scientifica dell’anno dopo che vari pazienti erano stati trattati così per casi gravi di melanomi, portando alla sintesi dei primi inibitori dei checkpoint immunitari, sviluppati per bloccare quei pathway biologici che le cellule tumorali usano per nascondersi dal sistema immunitario, evitando di essere distrutte. Dal 2015 sono disponibili più di 25 immunoterapie tumorali clinicamente approvate, tutte a base di numerosi e differenti agenti farmacologici, sia per migliorare, sia per ripristinare le caratteristiche del sistema immunitario impegnato nella lotta al tumore. Le immunoterapie così dette passive, servono per migliorare una risposta immunitaria già presente e fanno uso di citochine che hanno una breve emivita. Invece, le immunoterapie attive, sono create proprio per stimolare la risposta immunitaria contro le cellule tumorali e vengono spesso dette “vaccini tumorali”, di cui la tecnologia CAR-T è un grandissimo esempio.

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