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Scoperto nuovo protocollo per attivare le cellule NK in tumori resistenti ai linfociti T citotossici

I tumori che non esprimono numerosi neoantigeni o hanno poche molecole MHC-I possono sfuggire al controllo delle cellule T CD8+ ma le natural killer hanno un’altra opzione per bersagliare tumori immunologicamente.

Le forme di immunità nei confronti delle cellule umane tumorali.

I ricercatori hanno usato vari modelli murini per investigare i meccanismi con cui le iniezioni intratumorali di un dinucleotide ciclico (CDN) agonista per STING possa potenziare le attività antitumorali delle cellule NK.

La ricerca su Science

Il 20 marzo 2020 è stato pubblicato su Science Immunology un articolo intitolato “NK cells mediate clearance of CD8+ T cell-resistant tumors in response to STING agonists”, il cui principale risultato è stato che la somministrazione del CDN induceva gli interferoni di tipo I che direttamente promuovevano l’attivazione delle cellule NK e simultaneamente attivavano un pathway alternativo di attivazione guidato dall’induzione di IL-15 e IL-15R-alfa sulle cellule dendritiche. Questi risultati hanno mostrato evidenza preclinica che l’amplificazione dell’immunità tumorale basata sulle NK potrebbe offrire un valido aiuto agli approcci immunoterapeutici che mirano a promuovere le risposte antitumorali dipendenti dalle cellule T CD8+.

Rappresentazione grafica di un microambiente tumorale (TEM).

Le premesse scientifiche della ricerca

Differenti approcci immunoterapici che mobilizzano le risposte delle cellule T CD8+ stimolano il rigetto del tumore, e alcuni, come il blocco dei checkpoint, sono stati approvati per differenti tipi di cancro e mostrano un impressionante aumento nella sopravvivenza dei pazienti. Tuttavia, i tumori possono evadere il riconoscimento da parte delle cellule T CD8+ sia attraverso la perdita delle molecole MHC che attraverso una scarsissima esposizione di neoantigeni. Pertanto, bisognava sviluppare degli approcci che potessero combattere i tumori resistenti alle cellule T CD8+. I CDN sono una nuova classe di agenti immunostimolanti che eseguono un eccezionale rigetto del tumore mediato da cellule T CD8+ in modelli tumorali preclinici e adesso sono utilizzati nei primi trial clinici.
I ricercatori hanno dimostrato che esiste un rigetto del tumore mediato da cellule NK ed indotto da potenti CDN in differenti modelli tumorali, indipendentemente dall’attivazione dei linfociti T. CDN infatti migliora l’attivazione delle cellule NK sotto vari punti di vista, come l’attivazione, la citotossicità e gli effetti antitumorali in parte inducendo gli interferoni di tipo I (IFN). L’IFN agisce in parte direttamente sulle cellule NK in vivo e in parte indirettamente tramite IL-15 e i suoi recettori, che sono risultati importanti per il controllo tumorale è l’attivazione delle NK indotte da CDN. Dopo la somministrazione in vivo di CDN, le cellule dendritiche upregolavano IL-15R-alfa in un modo dipendente da IFN. I topi privi del recettore IFN-I specificamente sulle DC avevano una ridotta attivazione delle cellule NK e controllo tumorale. I farmaci terapeutici come CDN che attivano le NK potrebbero rappresentare un approccio di nuova generazione all’immunoterapia tumorale.

Ruolo dei linfociti CD8+ nel microambiente tumorale

Diversi studi hanno riportato una correlazione positiva fra valori elevati di cellule T CD8+ nel microambiente tumorale e una buona prognosi tumorale. Tuttavia il meccanismo che unisce le infiltrazioni tumorali di cellule T e rigetto tumorale devono ancora essere del tutto comprese. La funzione antitumorale dei linfociti citotossici dipende innanzitutto dalla capacità di differenziamento e poi dal grado di infiltrazione tissutale. I ricercatori hanno correlato elevati livelli di cellule T CD8+ citotossiche nel microambiente con effetti positivi antitumorali nel seno, nel colon retto, nel glioblastoma e nei tumori della cervice. Il TCR serve come punto di interazione per il complesso antigene-MHC, e per gli antigeni mostrati dalle APC. Questo viene considerato uno step cruciale nell’attivazione delle cellule T e nella specificità antigenica. Tuttavia, le DC, potrebbero fallire nell’identificare e presentano quindi antigeni stranieri alle cellule T, impedendo una loro attivazione antigene-dipendente. Le cellule DC possono rilasciare dei segnali costimolatori alle cellule T facilitandone la proliferazione, nonché la produzione di citochine che, mediante meccanismi a feedback, aumenta le prestazioni della popolazione linfocitaria citata.

Fattori che promuovono il differenziamento dei linfociti T CD8+.

 

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