Scoperte da Nobel: Come l’Ossigeno Regola i Tumori

Le ricerche che hanno portato all’attribuzione del nobel per la medicina preludono a nuove strategie per sconfiggere molteplici patologie.

 

È stato recentemente attribuito il premio Nobel 2019 per la Medicina e la Fisiologia ai professori William Kaelin, Peter Ratcliffe e Gregg Semenza, ai quali è stato riconosciuto il merito di aver individuato i meccanismi con i quali le cellule si adattano alla disponibilità di ossigeno.

Perché attribuire un premio Nobel?

La prima assegnazione del prestigioso premio voluto dal celebre inventore svedese Alfred Nobel avvenne nel lontano 1901, 5 anni dopo la morte del suo fautore. Era infatti nelle ultime volontà di Nobel ricompensare annualmente con gloria e denaro le persone che maggiormente avevano contribuito con il loro operato al benessere dell’umanità. Il premio prevede l’assegnazione di 9 milioni di corone svedesi e il vincitore viene generalmente annunciato in ottobre, mentre la cerimonia ufficiale avviene a Stoccolma ogni 10 dicembre, anniversario della morte di Nobel. Uniche eccezioni  sono stati i Nobel che si sarebbero dovuti attribuire gli anni durante lo svolgimento delle 2 guerre mondiali, i quali sono rimasti senza proprietario. Le discipline specifiche trattate sono la chimica (alla quale Nobel era particolarmente legato), la fisica, la medicina/fisiologia, la letteratura, l’economia e infine vi è l’attribuzione anche di un premio Nobel per la pace.

Il premio Nobel per la Medicina e la Fisiologia è stato attribuito, nel corso degli anni, a personalità di enorme caratura scientifica, scienziati del calibro di James Watson e Francis Crick, di Rita Levi-Montalcini, Ivan Pavlov, Camillo Golgi, Willem Einthoven, Hans Krebs o Alexander Fleming, e sempre per scoperte che hanno rivoluzionato per sempre il mondo della medicina e della biologia. Parliamo di scoperte come la struttura del DNA, la penicillina, e molte altre che hanno permesso di comprendere approfonditamente come funziona il complesso mondo della fisiopatologia e permettere così al genere umano di progredire e curare ogni giorno sempre più malattie. In questi giorni 3 nuovi scienziati, un inglese e due americani, entrano per sempre nella storia della medicina grazie al contributo che hanno dato con il loro operato. Ma in cosa consiste?

Questo nostro amico Ossigeno

Che l’ossigeno sia un elemento fondamentale per la vita di qualsiasi essere vivente aerobio è un dato di fatto innegabile, in quanto permette la trasformazione di nutrienti in energia mediante i fenomeni di metabolismo mitocondriale (scoperti peraltro dal premio Nobel 1931 Otto Warburg). Se manca ossigeno non può esserci vita aerobia, e questo è noto da secoli. Ma ciò che è meno noto è come la vita aerobia sia in grado di adattarsi ai cambiamenti nei livelli di ossigeno disponibile, e come di conseguenza cambia l’attività dei geni nelle nostre cellule. Capire questo non aggiunge solo un valido tassello alla conoscenza dei processi biologici, ma permette anche di avere solidi strumenti per sconfiggere gravi patologie come l’anemia, gli infarti, molte infezioni e soprattutto svariati tipi di cancro.

Nel corso dell’evoluzione gli organismi viventi si sono sempre adattati per raggiungere una ottimale biodisponibilità di ossigeno, al fine di rendere ogni tessuto sufficientemente ossigenato e sfruttando differenti vettori di trasporto, come ad esempio l’emoglobina. Il premio Nobel per la medicina del 1938 scoprì inoltre come nell’uomo (ma non solo) ci siano cellule specifiche a livello delle carotidi in grado di misurare in tempo reale i livelli di ossigeno contenuti nel sangue e comunicarli direttamente al cervello al fine di regolarli su valori ottimali mediante, ad esempio, l’incremento della produzione di globuli rossi (eritropoiesi). Ciò che però per decenni è rimasto un mistero è come l’ormone Eritropoietina, responsabile dell’eritropoiesi, potesse essere regolato dai livelli di ossigeno. Quello che il prof. Semenza è riuscito a scoprire è che in condizioni di carenza di ossigeno nelle cellule epatiche un sofisticato complesso, denominatopoi da Ratcliff HIF (hypoxia-inducible factor), è in grado di legarsi al DNA in un modo ossigeno-dipendente e promuovendo così l’espressione dell’eritropoietina e di altri fattori. Quando infatti i livelli di ossigeno sono troppo elevati le cellule esprimono livelli minimi di HIF, che aumentano al diminuire dell’ossigeno.

Ossigeno, tra Fisiologia e Patologia

L’ossigeno rimane per noi un prezioso amico, ed è coinvolto in moltissimi processi fisiologici che vanno dalla regolazione del sistema immunitario, al metabolismo, fino anche all’angiogenesi durante la formazione della placenta. Ma questo prezioso amico è un attore protagonista anche di molte patologie. La complessa macchina della regolazione dell’ossigeno gioca infatti un ruolo fondamentale anche nello sviluppo e progressione dei tumori. La cellula tumorale ha infatti necessità di un elevato apporto di ossigeno e nutrienti per proliferare esponenzialmente, e per fare ciò sfrutta tali meccanismi di regolazione per stimolare l’organismo a formare nuovi vasi sanguigni. La strategia di molti tipi di cancro è quella di simulare a livello molecolare una condizione di carenza di ossigeno (ipossia) per indurre l’organismo a formare nuovi vasi sanguigni volti a nutrirlo. Il come ciò avvenisse è stato un mistero fino a quando non sono entrati in gioco i vincitori del Nobel per la medicina del 2019. A loro infatti dobbiamo la scoperta della relazione tra meccanismi di regolazione dell’ossigeno e angiogenesi tumorale. Quello che accade (riassunto in figura 1) è stato dimostrato anche grazie alla scoperta della proteina VHL (VonHippe-Lindau, i due fisiologi che diedero il nome all’omonima sindrome), nota per la sua proprietà di prevenire lo sviluppo di tumori. Questa proteina infatti quando non è mutata e in condizioni di normossia è in grado di legarsi al complesso HIF-Ossigeno e degradarlo, poiché come detto in precedenza non è necessario in quanto i livelli di ossigeno sono sufficienti. Quando manca l’ossigeno VHL non è in grado di legarsi a HIF per degradarlo, e quest’ultimo agisce da fattore trascrizionale per indurre l’espressione di tutti quei geni coinvolti nell’ipossia, tra cui quelli coinvolti nell’angiogenesi. Nel momento in cui VHL subisce mutazioni non è più in grado di degradare HIF anche in condizione di normossia, il che si traduce in un falso allarme di ipossia e in una solida base per lo sviluppo di un tumore. Superfluo dire che non è una condizione sufficiente allo sviluppo del cancro, ma rimane sicuramente un fattore predisponente da non sottovalutare. Molte compagnie farmaceutiche si stanno già attivando per sviluppare farmaci che possano in qualche modo interferire con una incontrollata attivazione dei meccanismi di regolazione dell’ossigeno.

Fig.1) Rappresentazione schematica del meccanismo d’azione di HIF e VHL

In conclusione, l’assegnazione del Nobel da parte della commissione di esperti nel settore ha come condizione necessaria che la scoperta selezionata sia di notevole impatto nella disciplina, e che quindi tenti di dare una risposta a problematiche dure da scardinare. La scoperta dei meccanismi molecolari alla base dell’angiogenesi tumorale è decisamente uno di questi, in quanto fornisce al genere umano uno strumento di inestimabile valore, ovvero quello di togliere nutrimento e ossigeno al cancro. Sebbene questo non risolva il problema alla radice ci da sicuramente un aiuto prezioso per soffocare questa piaga che affligge centinaia di migliaia di persone ogni anno.

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