Le frontiere dell’editing genetico prenatale: dal genoma a Gattaca

La modificazione di porzioni di DNA prima della nascita è una potenzialità che offre molte opportunità, ma altrettante ombre. Finiremo come nel distopico mondo di Gattaca?

Proposito delle terapie geniche prenatali è innanzitutto quello di combattere malattie causate da errori contenuti nel DNA. Stiamo diventando in grado di modificare i genomi dei nostri discendenti, prima ancora che questi vengano al mondo. Ma fin dove possiamo spingerci per non alterare la “natura umana”?

Genomi umani e cellule

Il DNA, o acido desossiribonucleico, è la molecola fondamentale per la vita, poiché porta le informazioni per costruire le proteine in grado di svolgere le principali funzioni vitali. Le unità di base che lo costituiscono sono i nucleotidi, costituiti a loro volta da tre gruppi: uno zucchero a cinque atomi di carbonio, un gruppo fosfato e una base azotata, che può essere timina, adenina, guanina o citosina. Una sequenza lineare di coppie di nucleotidi va a formare il gene, l’unità funzionale dell’informazione genetica. Tuttavia, i geni che codificano per proteine sono soltanto il 2% dell’intero genoma. Il restante, conosciuto un tempo come DNA spazzatura, è invece implicato in funzioni regolative dei geni codificanti le proteine. Infatti, il DNA è interamente presente all’interno di ogni cellula dell’organismo sotto forma di cromosomi, ma solo le porzioni utili alle cellule di uno specifico tessuto sono utilizzate. Queste, a loro volta, devono poter essere regolate dalla cellula stessa attraverso meccanismi molecolari: amplificate o inibite a seconda delle necessità. Nell’uomo il DNA è organizzato in 23 coppie di cromosomi omologhi, cioè morfologicamente identici, per un totale di 46. Una di queste coppie va a costituire i cromosomi sessuali, uguali nelle femmine (XX) e diversi nei maschi (XY). Le forme alternative di un gene sono chiamate alleli e una viene ereditata dalla madre, l’altra dal padre. L’intera costituzione genetica di un organismo, che prende il nome di genotipo, va a determinare i caratteri somatici, chiamati nell’insieme fenotipo, che includono anche eventuali malattie.

Macrostruttura del DNA

Editing genetico: riscrivere i nostri geni

Prima di scoprire come sia possibile modificare i nostri geni, è importante fare una distinzione tra la linea somatica e quella germinale, cioè tra le cellule che andranno a formare il corpo e quelle che daranno vita a cellule riproduttive. Le prime, le cellule somatiche, sono quelle che formano tessuti, organi e tutte le altre strutture di un organismo. Appartengono soltanto al singolo individuo, perciò un eventuale cambiamento che le riguardi, positivo o negativo che sia, sparirà dal patrimonio genetico alla morte della persona. Le cellule germinali, invece, danno origine a ovuli e spermatozoi. Perciò, essendo implicate nella riproduzione, possono trasmettere un’eventuale mutazione alle generazioni successive. Inoltre, dato che ogni cellula contiene l’intero DNA, tutte le cellule dell’organismo successivo presenteranno quella mutazione, che così potrà consolidarsi nella discendenza. Oggi, i progressi della genetica hanno reso possibile la nascita di persone con caratteristiche non determinate esclusivamente dalla combinazione casuale tra il DNA materno e paterno. È infatti possibile intervenire introducendo variazioni di materiale genetico. L’obiettivo non è però futuristico e probabilmente immorale come si potrebbe pensare. Non si vuole introdurre nelle persone il genio della matematica o della musica, o magari deciderne l’altezza e il colore degli occhi, come invece accade nel film Gattaca. Più realisticamente, ciò a cui si punta è individuare malattie ereditarie e curarle all’origine, cioè cancellandole dai geni. Il fatto di agire su embrioni o feti è un fattore di enorme vantaggio, dal momento che vi è una probabilità decisamente maggiore che la mutazione che si introduce vada ad influenzare la linea germinale, eliminando quella particolare malattia dal patrimonio genetico dell’individuo.

Effetti di mutazioni germinali e somatiche

Tecniche di editing genetico 

Una delle prime scoperte che ha aperto le porte all’ingegneria genetica è stata quella degli enzimi di restrizione, o endonucleasi, avvenuta negli anni ’70 a opera dei microbiologi W. Arber, D. Nathans e H. Smith, e che valse loro il Nobel per la Medicina nel 1978. Questa classe di enzimi è in grado di riconoscere sequenze specifiche di DNA e di tagliarlo in punti specifici, attaccandone altre. Si possono quindi creare artificialmente molecole di DNA composte da sequenze di due organismi differenti. Questo “DNA ibrido”, quando è introdotto e incorporato in un individuo, può essere in grado di contrastare alcune malattie ereditarie. Tuttavia, l’utilizzo di questo “taglia e incolla”, sebbene abbia permesso e permetta ancora importanti scoperte ed esperimenti, si rivela poco pratico nel caso in cui si vogliano effettuare piccole modifiche in grandi genomi. Infatti, un enzima di restrizione riconosce e taglia una sequenza di cinque o sei basi, che però può essere ripetuta numerosissime volte in un genoma di grandi dimensioni, essendo le combinazioni delle quattro basi azotate limitate, andando così a complicare molto il lavoro. I nuovi studi sono perciò volti a trovare tecniche in grado di modificare anche una singola base soltanto, permettendo quindi maggiore precisione. La rivoluzione si ebbe nei primi anni 2000, quando F. J. Martínez Mojica, ricercatore dell’Università di Alicante, scoprì un meccanismo di difesa dei batteri che chiamò CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats). Questo consiste in sequenze di basi ripetute in modo palindromo, cioè che si leggono allo stesso modo da destra a sinistra o viceversa. Queste sequenze sono associate a geni che codificano per una classe di proteine chiamate Cas (CRISPR associated proteins). Quando un virus infetta una cellula batterica, le proteine Cas tagliano il DNA virale e ne incorporano dei frammenti nella sequenza CRISPR. In questo modo, se in futuro quella stessa cellula o le figlie dovessero nuovamente essere attaccate dallo stesso virus, sarebbero capaci di difendersi in modo più efficace. Nel 2013 le ricercatrici J. Doudna ed E. Charpentier hanno sviluppato una tecnica, dal nome CRISPR-Cas9, basata sul l’introduzione in una cellula della proteina endonucleatica Cas9 e di una sequenza di RNA guida – una molecola implicata nella codifica del DNA – in cui è stata effettuata una modifica genetica per correggere una certa mutazione. A questo punto, il sistema CRISPR riconosce l’ordine delle basi e taglia la base diversa nel cromosoma corrispondente. Il meccanismo cellulare è in grado di riempire lo spazio lasciato vuoto dal taglio con la base azotata corretta, prendendo come riferimento la sequenza adeguatamente modificata e introdotta precedentemente. In questo modo è possibile modificare un singolo gene cambiando anche solo una singola “lettera” del messaggio genetico. Sebbene l’applicazione di CRISPR sull’uomo sia ancora in stadi di utilizzo precoci, si pensa che possa portare alla sconfitta di numerose malattie genetiche e con minori effetti collaterali, come la talassemia, il cancro al polmone, la sindrome di Down o addirittura la cecità. Per poter inserire materiale genetico nuovo all’interno delle cellule è necessario un trasportatore, che prende il nome di vettore. A questo scopo sono spesso usati i virus, modificati adeguatamente affinché non possano riprodursi causando la malattia. Il loro materiale genetico è quindi ridotto al minimo possibile per fare spazio alle nuove porzioni di DNA modificato da trasportare. A questo punto, il virus unirà il proprio materiale genetico a quello delle cellule riceventi, che saranno finalmente in grado di produrre la proteina desiderata, andando, ad esempio, a compensare una sostanza mancante, a produrre nuove molecole o inibirne altre, come nel caso degli OGM.

Funzionamento di CRISPR-Cas9

Conoscersi prima del tempo? 

Una volta appurato che lo scopo dell’editing genetico è quello di curare una malattia, questo diventa particolarmente difficile nel caso in cui si voglia farlo su un paziente non ancora nato. Infatti, sebbene intervenire su un embrione sia più facile, specialmente se questo è stato ottenuto in vitro – cioè da un ovulo fecondato attraverso tecniche biomediche -, l’applicazione della terapia genetica prenatale è ancora a livelli sperimentali. Il fatto che le modifiche avvengano sulla linea germinale e si trasmettano quindi a tutta la discendenza futura basta a spiegare il perché sia necessario procedere con estrema cautela. Nel maggio di quest’anno, un team guidato da P. Jiang, ha individuato nel gene Olig2 sul cromosoma 21, un ottimo bersaglio per la terapia genica prenatale al fine di migliorare salute e sviluppo cognitivo nei pazienti affetti da sindrome di Down (Cell Stem Cell vol. 24). Ad oggi, tuttavia, l’opzione più sicura sembra essere non tanto quella di intervenire direttamente sul genoma, quanto quella di prelevare ovuli maturi, fecondarli in vitro, lasciarli sviluppare parzialmente e selezionare gli embrioni che risultano privi di malattie, prima di impiantarli nell’utero materno. La tecnica su cui si concentrerà in futuro la ricerca scientifica sarà la CRISPR, in grado di tagliare e modificare con molta precisione anche frammenti molto piccoli. Questa sembra essere attualmente la principale speranza per curare malattie ereditarie dovute a particolari mutazioni. La modificazione genetica prenatale di tutta la linea germinale sarà forse inevitabile e molto più vicina di quanto si possa immaginare. La biomedicina otterrà risultati di portata storica e questi saranno sicuramente, almeno nel futuro prossimo, nell’ambito degli interventi atti a preservare la salute. Perciò, se la vita umana è una corsa per procrastinare la morte, sicuramente bisogna puntare in primis a uno stato di salute ottimale. Il traguardo, forse, sembra già essere all’orizzonte.

Selezione preimpianto degli embrioni

Il dominio dei morti sui vivi 

Nel futuro in cui vive Vincent, la società è divisa tra i validi, persone geneticamente perfette, i cui embrioni sono stati selezionati appositamente, e i non validi, geneticamente imperfetti, ma concepiti naturalmente. Vincent ha una debolezza cardiaca ereditata dal padre, è miope e il suo sogno di diventare un astronauta pare dover svanire fin da subito. Ai non validi come lui, infatti, sono lasciati i lavori più umili e nemmeno la loro esistenza sembra essere degna di nota. Potrà anche studiare e conoscere alla perfezione tutto ciò che è necessario sapere per l’esame di ammissione a Gattaca, ma certamente non sarà in grado di superare l’analisi genetica effettuata sul suo sangue, che svelerà la sua vera natura. Gattaca – La porta dell’universo (1997) è un film di fantascienza in cui gli interventi genetici sulle persone sono estremizzati e hanno diviso la società. L’editing genetico prenatale permette ai genitori di scegliere e modificare un embrione per farlo diventare perfetto sotto ogni punto di vista. Il fatto stesso che siano i genitori a scegliere le caratteristiche dei propri figli richiama alla mente le idee del filosofo e sociologo tedesco J. Habermas, che nel 2001 pubblica Il futuro della natura umana – I rischi di una genetica liberale, in cui espone i suoi dubbi e timori sulla perdita di identità e autodeterminazione, dato che nelle mani dei genitori ci sarebbe un potere che finora era praticabile soltanto sulle cose. Fino a che punto siamo autorizzati ad esercitare un possibile consenso? Il problema, secondo Habermas, risiederebbe proprio nel fatto che quando si lavora con materia animata, viva, non si sta costruendo, come si fa con la materia inanimata, ma intervenendo. Così, quanto più si va avanti, tanto più si potrebbe confondere la distinzione tra ciò che è cresciuto naturalmente e ciò che è prodotto tecnicamente, quasi fosse un intervento ingegneristico. L’altra faccia di questa medaglia è la schiavitù dei vivi nei confronti dei morti (H. Jonas). Vale a dire che a esercitare il potere sugli ancora inermi uomini futuri sono i viventi di oggi. E se quelli, un domani, dovessero chiedercene conto? Il problema etico degli interventi genetici sta proprio nel fatto di potersi o meno considerare autori della propria vita, una caratteristica che, secondo alcuni, potrebbe venire meno nel caso in cui fosse permessa una genetica troppo liberale. Tuttavia, abbandonando una tecnologia, abbandoniamo anche la possibilità di utilizzarla per salvare e migliorare le vite umane. E allora, viene da domandarsi, possono le conseguenze dell’inazione essere più pericolose di un uso improprio?

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