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I tumori sembrano comportarsi come i batteri: imparano a resistere alle terapie

L’emergenza della farmacoresistenza limita l’efficacia delle terapie di precisione nella cura di differenti tumori. Un nuovo studio supportato dall’AIRC e dall’IFOM ha fatto luce su questo argomento.

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Schema dello studio pubblicato su Science. La inibizione del recettore per EGF determina una down-regolazione dei meccanismi di riparazione del DNA, favorendo dunque delle mutazioni genetiche che possono rendere le cellule tumorali resistenti ai farmaci per la loro cura.

La ricerca, che ha visto come protagonista l’Università di Torino (Dipartimento di Oncologia), ha permesso di dimostrare come alcune forme di tumori si comportino alla stregua delle colonie batteriche antibiotico-resistenti, mutando il loro genoma al fine di resistere alle terapie antitumorali proposte ai pazienti.

I presupposti dell’articolo su Science

Il 7 novembre 2019 è stato pubblicato su Science l’articolo scientifico “Adaptive mutability of colorectal cancers in response to targeted therapies”, incentrato proprio sulla tematica della farmacoresistenza in ambito tumorale. Quando il trattamento per una forma tumorale viene avviato, alcune cellule tumorali sono già mutate ed hanno delle caratteristiche farmaco-resistenti. Analogamente, dei batteri esposti continuamente a specifici antibiotici aumentano i loro tassi di mutazione genica (adaptive mutability) al fine di migliorare le possibilità di sopravvivenza delle colonie in vitro.
Lo studio si è incentrato sulle cellule del cancro del colon-retto, al fine di valutare se anche esse fossero in grado di modificare il loro patrimonio genetico al fine di evadere una “pressione terapeutica” indotta dalla somministrazione di diversi farmaci antitumorali oggi in commercio ed in uso. Dalle analisi bioinformatiche condotte è stato ricavato che l’inibizione del recettore per EGF (fattore di crescita epiteliale) down-regola (ossia riduce la quantità) di trascritti per geni che codificano per la riparazione omologa del DNA, up-regolando contemporaneamente delle polimerasi prone a commettere errori nelle cellule farmaco-resistenti. Pertanto l’inibizione di EFGR induce danni al DNA, una mutabilità maggiore del patrimonio genetico e determina un aumento dell’instabilità strutturale dei microsatelliti, sequenze molto brevi di DNA non codificante, spesso disposte in tandem nelle strutture cromosomiche umane.

L’interpretazione dei risultati dello studio

Questo specifico studio scientifico ha dunque investigato l’ipotesi secondo cui le cellule tumorali trattate con delle terapie di precisione potessero attivare dei meccanismi endogeni indotti dallo stress. Questa caratteristico tratto è solitamente riscontrabile negli organismi cellulari dove esso svolge un ruolo fondamentale per la definizione di una diversità genica (pool di individui) quando si incontra un ambiente ostile alla proliferazione. i ricercatori hanno quindi supposto che nelle cellule di organismi multicellulari la mutagenesi indotta dallo stress non è operazionale anche se, una volta che le cellule cancerose hanno perso l’omeostasi tissutale, possono comportarsi proprio come organismi unicellulari e sfruttare il programma di mutazione precedentemente illustrato al fine di avere la massima probabilità di sopravvivere ad una terapia mirata ad eliminarle.

Mutazioni genetiche: svantaggio o vantaggio?

Senza mutazioni genetiche, probabilmente adesso saremmo tutti morti. Infatti, se in un momento preciso del passato ci fosse stato un ambiente ostile alla nostra sopravvivenza, non avremmo avuto alcun modo di alterare le nostre caratteristiche omeostatiche e dunque ci saremmo estinti. Pertanto, perché quando ci riferiamo alle mutazioni del DNA spesso associamo questo termine a qualcosa di svantaggioso? La risposta, paradossalmente, è che spesso le mutazioni non sono vantaggiose, anzi determinano danni gravi che possono risultare anche incompatibili con la vita umana.
Le mutazioni più semplici da analizzare sono quelle puntiformi, ossia quelle che coinvolgono la variazione soltanto di una base azotata nella sequenza genetica. Grazie alla ridondanza del codice genetico tale sostituzione può tanto avere nessun effetto (silente), tanto può modificare la sequenza amminoacidica della proteina codificata da quella regione genica (di senso).
Altre mutazioni possono invece coinvolgere l’architettura dei cromosomi, i quali possono andare incontro a fusioni delle regioni terminali se non correttamente protetti dalle sequenze telomeriche o incontro ad alterazioni delle sequenze a causa di fenomeni quali delezioniinversionitrasposizioniduplicazioni. Probabilmente le mutazioni più gravi di questo tipo sono le delezioni, le quali causano uno scorrimento della finestra di lettura del sistema di traduzione ribosomiale (basato sull’interpretazione delle triplette di mRNA maturo), o le trasposizioni, che determinano lo spostamento di interi tratti di DNA da una parte all’altra del genoma (studiate per la prima volta dal Premio Nobel Barbara McClintock sulle piante di mais).

Schema che riassume i principali tipi di mutazioni puntiformi. Una mutazione silente permette la codifica dello stesso amminoacido iniziale; una mutazione non-senso codifica per un segnale di stop che determina la formazione prematura della proteina; una mutazione missenso (o di senso), codifica per un amminoacido differente da quello iniziale.

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