Una malattia molto grave che colpisce il sistema nervoso umano è l’ADHD (Attention-Deficit / Hyperactivity Disorder), nota in italiano come disturbo da deficit di attenzione e iperattività.
Tale disturbo psichiatrico viene solitamente classificato tra le patologie dell’età infantile e spesso, per manifestarsi completamente da un punto di vista sintomatico, è necessario che ci siano delle predisposizioni di natura genica, neurobiologica e neurochimica. A livello globale circa il 4% dei bambini (ai quali nel 50% dei casi viene diagnosticata l’ADHD anche in età adulta) soffre di questo disturbo caratterizzato da mancanza di attenzione o incapacità di controllare il proprio comportamento.
La diagnosi viene nella maggior parte dei casi svolta da uno psichiatra specializzato in neuropsichiatria infantile. Infatti, nonostante da un punto di vista fisiopatologico si riscontri una riduzione del volume cerebrale preponderante sul lato sinistro, le tecniche moderne di imaging non consentono di accertare la presenza della malattia e servono più ai fini della ricerca scientifica. La terapia consigliata dalla gran parte della comunità scientifica è l’assunzione di farmaci stimolanti tra cui l’amfetamina (che, da un punto di vista del meccanismo molecolare di azione, è in grado di portare al rilascio delle catecolammine, un particolare gruppo di neurotrasmettitori).
L’ereditarietà genica gioca un ruolo chiave nell’insorgenza di ADHD
Il contributo dei geni all’insorgenza della malattia era stato reso chiaro sin dall’inizio del XIX secolo con il lavoro di Emil Kraepelin e al giorno d’oggi si sa che i fattori ereditari sono coinvolti in più dell’80% dei casi di ADHD. Un potenziale allele che, in seguito ad un processo di mutazione potrebbe essere coinvolto nello sviluppo del disturbo psichiatrico in questione, appartiene alla regione MHC (Major Histocompability Complex) del cromosoma 6 anche se, in molte colture cellulari prelevate da bambini affetti, si è riscontrata anche la mutazione di DRD4, un gene associato alla dopamina. Oltre a varie disfunzioni correlate ai circuiti dopaminergici del sistema nervoso, l’insorgenza dell’ADHD è imputabile al trasporto incontrollato di altri neurotrasmettitori cui l’acetilcolina, l’adrenalina e la serotonina.
Uno studio condotto da differenti scienziati pubblicato su Nature Genetics il 26 novembre 2018 ha messo in evidenza, mediante l’analisi genotipica di 20.183 individui, la presenza di 12 diversi loci genici che sono coinvolti nello sviluppo dell’ADHD. Il team di ricercatori fa parte di una task-force internazionale di ricerca (iPSYCH Project , il Massachussets Institute of Technology e l’Harvard University), fondata con lo scopo di analizzare i fattori biologici correlati a differenti patologie tra cui l’autismo, la schizofrenia, il disturbo bipolare, la depressione e l’ADHD.
Tra i loci genici osservati vi è FOXP2 (cromosoma 7) che contiene le informazioni necessarie per la traduzione di una proteina detta Forkhead Box P2, attiva in vari tessuti tra cui l’encefalo dove riveste un importante ruolo nella crescita dei neuroni e nella trasmissione degli impulsi nervosi. Altri studi scientifici correlano il gene FOXP2 alla capacità di sviluppare le proprietà di linguaggio. Mutazioni a carico di questo tratto di DNA possono causare l’insorgenza della CAS (Childhood Apraxia of Speech), disturbo neurologico che si traduce nell’incapacità del soggetto di programmare la produzione e la sequenza delle parole, e della disprassia motoria del cavo orale, ovvero della mancata coordinazione dei movimenti della bocca.
Un altro gene candidato (SORCS3) si trova sul cromosoma 10 e codifica un recettore transmembrana del cervello, importante per lo sviluppo della plasticità neuronale. Le mutazioni a carico di questo segmento polinucleotidico sono coinvolte in altre malattie cui l’Alzheimer e la depressione. Questa sequenza è altamente espressa in una regione specifica dell’ippocampo (CA1) ed è in questa parte del sistema nervoso che è stato dimostrato il suo effetto sull’insorgenza di disturbi psichiatrici quali la LTD (Long-term depression). Una modifica costituzionale del gene SORCS3 non permette alla proteina tradotta di potersi legare correttamente ai recettori del glutammato sulla membrana postsinaptica. Questo fenomeno causa una grave alterazione del traffico sinaptico generando degli scompensi che danneggiano la plasticità neuronale.
Sempre sul cromosoma 10 c’è un altro gene (DUSP6) che, se mutato, sembra essere coinvolto nella manifestazione del disturbo. Esso è solitamente deputato al mantenimento del traffico di glutammato nelle cellule neuronali. Quest’ultimo composto (C5H9NO4) è un neurotrasmettitore endogeno a carattere eccitatorio molto diffuso nel SNC (Sistema Nervoso Centrale). Quando i recettori di membrana per tale sostanza non svolgono la loro funzione per una denaturazione o per un errato folding dovuto a mutazioni genetiche, si ha un accumulo di glutammato che stimola la produzione di ROS (specie reattive dell’ossigeno), l’afflusso di ioni calcio e la creazione di monossido di azoto (NO), tutte sostanze che ad elevata concentrazione risultano essere neurotossiche. Differenti articoli scientifici concordano inoltre nell’imputare ai ROS un ruolo primario nella morte delle cellule neuronali e nell’insorgenza di disturbi a carico del SNC tra cui l’ADHD.
Anche SEMA6D (cromosoma 15) potrebbe essere responsabile del disturbo da deficit di attenzione ed iperattività in quanto è fortemente attivo durante lo sviluppo embrionale. Questa tappa è fondamentale per la creazione delle reti neurali e per di più la proteina tradotta da SEMA6D appartiene alla superfamiglia delle semaforine, coinvolte nella fascicolazione degli assoni neuronali.
Le semaforine sono divise in 8 gruppi principali a seconda della loro struttura e dell’albero filogenetico di derivazione. Esse sono molto versatili siccome rivestono ruoli molto diversi nell’uomo: guidano la formazione degli assoni a partire dal pirenoforo, sono coinvolte nel processo fisiologico di osteogenesi e nei meccanismi molecolari di immunità specifica. Oltre a SEMA6D, che appartiene al gruppo 6, le semaforine del gruppo 3 sono coinvolte in processi quali la ricrescita dei neuroni e la re-mielinizzazione in seguito a traumi del sistema nervoso centrale.
Roberto Parisi
Riferimenti accademici:
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