Il Superuovo

Come si abbattono i caccia su Battlefield si abbattono anche gli mRNA nelle cellule con RNA interference

Come si abbattono i caccia su Battlefield si abbattono anche gli mRNA nelle cellule con RNA interference

Armi molecolari capaci di tracciare il messaggero di uno specifico gene, si tratta di una delle punte di lancia delle terapie molecolari del futuro. 

un esempio di intercettazione molecolareu

Ogni gioco sparatutto che si rispetti ha dei velicoli volanti con cui seminare il panico e fare tanto boomboom. Questo comporta anche un certo grado di contromisure a ciò, come missili a ricerca di calore, teleguidati, lanciamissili antiaerei (il male del mondo), e le mitragliatrici antiaeree che sembrano più dei trapani che delle armi.

Morte dall’alto wannabe

Ok, finalmente respawni alla base. Finalmente vedi l’elicottero d’attacco li, bello pronto pulito e scintillante che sembra dirti e finalmente andiamo a cambiare i connotati al bontempone con l’M1Abrams che ti ha fatto saltare in aria mentre difendevi l’obbiettivo conquistato con fatica e non pochi insulti ai familiari più prossimi dei nemici che lo sorvegliavano a loro volta. Prendi il volo e con un beccheggio perfetto ti porti vicini alla classica stradina che fanno i veicoli nemici per uscire dalla base e già ti senti l’angelo della morte pronto a fare la doccia coi missili agli avversari. Unico problema, un suono odiato preannuncia il ticchettio metallico dei colpi di mitragliatrice Centurion antiaerea sullo scafo del veicolo e nel giro di pochi secondi la tua sfavillante macchina dispensatrice di morte è la fusione mal riuscita di un colabrodo e una palla di fuoco.

Quindi rieccoti alla base, frustrato ma ancora più desideroso di rivalsa. E neanche a farlo apposta il caccia superhornet si manifesta alla tua destra promettendo una rapida pioggia di distruzione e furia sulla squadra avversaria. Quindi scatti per prenderlo prima che qualcun altro pensi la stessa cosa. Dai una sferzata coi post bruciatori ed ecco che sei in volo.

Avvisti un primo scemotto che pascola per i cieli ignaro della minaccia che incombe e zzzzzzzzzzz….veicolo disattivato….. veicolo distrutto yesss.

Ed ecco quel suono, odiato ed implacabile, che segnala che da qualche parte nella mappa, probabilmente nascosto sotto  qualche cespuglio c’è qualcuno la cui madre probabilmente fa mestieri poco raccomandabili che ti ha agganciato col lanciamissili antiaereo. Primo missile, ma ti salvi con le contromisure, secondo missile che ti colpisce, il terzo abbatte il tuo veicolo insieme alla tua brama di distruzione. Quando parliamo di terapie avanzate abbiamo dei sistemi non troppo dissimili per neutralizzare degli RNA messaggeri che escono dai pori nucleari per andare verso i ribosomi.

mRNA che pascolano felici e giocondi

 

Dobbiamo ricordare infatti che Nel nucleo in risposta a specifici stimoli esterni vengono attivati dei geni, che vengono trascritti da uno stampo a DNA in mRNA, che lasciando il nulceo (riarrangiati in maniera specifica del tessuto) raggiungono il reticolo endoplasmatico, dove sono presenti i ribosomi. I ribosomi sulla base delle istruzioni del messaggero producono una proteina, da cui dipenderà un certo fenotipo e quindi un aspetto geneticamente determinato. Questo non vale solo per il colore dei capelli o degli occhi o l’altezza ecc, ma alla base di molte malattie vi è l’espressione di geni che sarebbe meglio non aprissero bocca, e di fatto di solito sono silenziati o assenti proprio. Di fatto la presenza della presenza di diverse patologie si riassume nella presenza di mRNA specifici che vengono identificati e che sulla base della loro presenza si dice si, la malattia si sta sviluppando o no.  Il nostro interesse è creare molecole che intercettino questi trascritti e facciano in modo che o non possano produrre la proteina o portino alla distruzione del trascritto prima che raggiunga il ribosoma.  Queste molecole sono piccoli RNA molto specifici nel legare i bersagli, o quanto meno pensati per essere abbastanza precisi da evitare eventuali legami con altre molecole indesiderate. Queste molecole prendono molti nomi principalmente i più famosi sono miRNA, oligonucleotidi antisenso (detti ASO) e siRNA.

RNA interference

Scoperto in una specie di vermiciattolo, ossia C.elegans, si tratta di un meccanismo originariamente nato per difendersi contro i virus che sono spesso a RNA e dunque sono ancora intercettabili mentre sono nel citoplasma. Il meccanismo consiste nel legare una molecola originariamente a singolo filamento con una molecola anch’essa a singolo filamento con associata una proteina in grado di tagliare la sequenza o anche solo formando una sezione a doppio filamento che non può essere letta dal ribosoma. Altrimenti si rifanno a meccanismi presenti nella cellula evolutivamente che provvedono a distruggere una molecola a doppio filamento libera nel citoplasma. I miei preferiti sono siRNA e miRNA, quindi vi parlerò di quelli. Perchè non parlo di tutte le altre tecniche? perchè è il mio blog e faccio quello che mi pare, semplice.

I siRNA sono molecole pensate per neutralizzare la trascrizione genica dell’invasore. Originano da lunghi RNA a doppio filamento che vengono microiniettati. Infatti di per se negli eucarioti superiori come i mammiferi non esisterebbero e bisogna inserirli manualmente. Qui interviene un enzima, ossia DICER che è in nulla diverso da una RNAsi, ossia una nucleasi in grado di tagliare le molecole di RNA. Lui taglia la molecola a doppio filamento in una strana struttura costituita da due futuri siRNA parzialmente sovrapposti con delle estremità sporgenti ed introduce queste molecole al complesso proteico RISC che è in grado di tagliare le molecole bersaglio e di atto distruggerle.

I miRNA sono i miei preferiti in assoluto. Sono molecole che sono prodotte dalla trascrizione di regioni un tempo considerate spazzatura, in quanto non traducevano in proteine, tuttavia si è scoperto poi dopo che erano forse ancora più determinanti di quelle che esprimevano proteine, in quanto da esse derivavano molte vie di modulazione dell’espressione di molti geni, oltre appunto la RNA interference. Vengono trascritti in strutture a forcina a doppio filamento in strutture primitive dette pre miRNA. Anch’essi sono tagliati da DICER in strutture a singolo filamento dopo essere state elaborate da ua serie di enzimi. Una volta associate in definitiva al complesso RISC riescono a raggiungere la maturità diciamo.

Il miRNA funge da guida dopo che la molecola di trasporto esportina 5 fa giungere il complesso in sede citoplasmatica. Ogni mRNA bersaglio infatti possiede una sede di legame della guida molecolare, detta seed. Quando lega la molecola miRNA interviene il complesso RISC che taglia la struttura a doppio filamento, degradando però solo il messaggero e lasciando intatta la guida. In questo modo la molecola può staccarsi e procedere col trovare un nuovo bersaglio da neutralizzare.

 

 

 

 

 

 

 

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