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“Cake”: il film che dimostra come le terapie farmacologiche per le donne sono spesso sbagliate

“Cake”: il film che dimostra come le terapie farmacologiche per le donne sono spesso sbagliate

Le terapie oggi disponibili sono, infatti, molto spesso basate su trial clinici che escludono le donne. 

Locandina del film “Cake” con protagonista Jennifer Aniston.

“Cake” è un film del 2014 con protagonista Jennifer Aniston, che tratta dell’esperienza traumatica di una giovane avvocatessa di difesa, Claire Bennett, alle prese con una terapia farmacologica per superare il dolore causato dalla morte del figlio in un incidente stradale.

Cake: storia di una donna in fuga dalla depressione

Claire, da quando il figlio è morto nell’incidente stradale, ha paura di guidare e si fa sempre portare in giro dalla sua fidata assistente Silvana. Dopo aver avuto delle ideazioni suicide, la protagonista si allontana dal gruppo di sostegno e inizia ad abusare di farmaci antidolorifici, decisione aggravata anche dalla morte di un’altra paziente in terapia, Nina.
Claire inizia ad avere allucinazioni sulla ragazza morta suicida e, in seguito a questi eventi, decide di recarsi alla sua casa dove incontra il marito Roy e il figlio. Durante un pranzo fuori, Claire si imbatte nell’autista che aveva causato l’incidente in cui era morto suo figlio e questo incontro la fa sprofondare in un nuovo abuso di farmaci. Durante un’altra allucinazione, Claire vede Nina con una torta di compleanno per il figlio e, una volta ripresasi dall’overdose, decide di andare nel posto in cui aveva conosciuto il marito. Qui ha una conversazione con il fantasma di Nina, durante la quale comprende di essere stata una buona madre nonostante l’incidente stradale che ha causato la morte del figlio. Dopo aver subito il furto della vettura, la protagonista passa la notte in un motel con l’assistente e il giorno dopo, le due donne noleggiano un’automobile recandosi a casa di Nina e portando una torta di compleanno al figlio da parte della defunta madre. Nell’ultima scena, sulla via del ritorno, Claire si siede per la prima volta, dopo tanto tempo, alla guida della sua automobile.

L’approccio “neutrale” alla medicina influenza negativamente la sperimentazione clinica

Nel film, la protagonista è alle prese con il superamento di un evento traumatico che la ha spinta in un periodo di profonda depressione da cui cerca di scampare attraverso l’uso di vari farmaci antidolorifici. La depressione (sindrome depressiva maggiore), nonostante sia una psicopatologia presente in entrambi i sessi, manifesta una spiccata prevalenza nelle donne, con una percentuale globale del 5.5% contro il 3.2% degli uomini (fonte: Whiteford H.A. et al., Global burden of disease attributable to mental and substance use disorders: findings from the Global Burden of Disease Study 2010). Nonostante questa grande discrepanza nel numero di pazienti stratificati in base al sesso che annualmente soffrono della patologia, le donne continuano a manifestare un maggior numero di ADRs (reazioni avverse) con farmaci antidepressivi. Questo fenomeno è già noto in letteratura scientifica e, ad esempio, Watson S. et al., nell’articolo “Reported adverse drug reactions in women and men: Aggregated evidence from globally collected individual case reports during half a century”, riportano che le segnalazioni di ADRs erano per il 60.1% dei casi provenienti da donne e soltanto per il 39.9% provenienti da uomini, con un picco di prevalenza nelle fasce 12-17 anni e 18-44 anni, la cui causa sembrerebbe non essere correlata all’uso di farmaci ormonali contraccettivi.

Grafico che rappresenta le conseguenze del divario fra i sessi nel trattamento farmacologico per insufficienza cardiaca.

Ne consegue che le reazioni avverse che si manifestano nelle donne non sono dovute all’utilizzo di contraccettivi ormonali, bensì dipendono dal sottocampionamento del sesso femminile nei trial clinici dei farmaci messi in vendita. Questa presunta minoranza di donne coinvolte nei trial clinici per i farmaci sembrerebbe essere nota già da tempo, come rivelano articoli come quello di Schmuker et al. (1993), dal titolo “Underrepresentation of women in clinical drug trials”, descriventi come negli ultimi decenni si sia avuta una impennata di trial clinici soltanto con uomini, una relativa stabilità nel numero di trial clinici con sessi misti, e una leggera diminuzione dei trial condotti soltanto con pazienti donne. Molti ricercatori e medici, infatti, non hanno tenuto adeguatamente in considerazione le differenze tra i sessi per quanto riguarda lo studio della sintomatologia, l’accertamento della diagnosi e l’efficacia dei trattamenti terapeutici, portando all’affermarsi di un modello maschile farmacologico che ovviamente non è spesso adatto per il trattamento delle donne.
L’approccio ‘neutrale’ della medicina, indifferente rispetto alla differenza sessuale, si è evidenziato a lungo nell’ambito della sperimentazione farmaceutica, nella quale le donne sono ampiamente sottorappresentate, sia quantitativamente (campione femminile arruolato) che qualitativamente (analisi dei dati correlati alla differenza di genere). Le differenze morfologiche e fisiologiche esistenti tra uomini e donne determinano una considerevole diversità nella farmacocinetica, nella farmacodinamica e nella tossicità dei farmaci. All’atto della valutazione della differenza di genere, infatti, bisogna considerare che la farmacocinetica nelle donne dipende da numerosi fattori che la differenziano da quella degli uomini: un GFR leggermente ridotto (per cui si ha ridotta escrezione urinaria del metabolita farmacologico), un tempo di svuotamento gastrico più lieve, un volume plasmatico e un flusso ematico più basso, nonché delle distribuzioni idriche tissutali periferiche differenti.
Di conseguenza se da un lato si rileva un aumento nel consumo dei farmaci da parte delle donne rispetto agli uomini, dall’altro risulta che gli effetti dei farmaci sulle donne non sono adeguatamente studiati rispetto alla specificità̀ femminile. Ne consegue inevitabilmente una maggiore frequenza e gravità di reazioni avverse rispetto agli uomini.
Nonostante sia maturata la conoscenza della specificità del corpo femminile, i protocolli di sperimentazione non sono stati modificati, permanendo l’arruolamento senza distinzione tra uomo e donna e una conseguente analisi indifferenziata dei dati. Le donne sono generalmente incluse, ove lo siano, nella fase III  della sperimentazione, ma non nella fase I e nella fase II, che sono altrettanto importanti per stabilire il dosaggio, gli effetti collaterali e la sicurezza nell’uso di farmaci. Lo scarso arruolamento delle donne si associa anche ad una ricerca preclinica prevalentemente condotta su animali maschi, aggravando così la carenza di conoscenza del “femminile” e conseguentemente pone il problema se i risultati ottenuti su animali maschi siano estrapolabili alle donne.

Gender bias: le cause e gli effetti del divario fra i sessi

Tra i molti fattori che contribuiscono a generare il bias di genere riscontriamo i fattori di tipo economico, poiché la ricerca di genere sarebbe più complessa e più costosa a causa delle continue variazioni dei parametri fisiologici della donna, dovuti anche alle fluttuazioni ormonali. Tuttavia, la “variabilità femminile” è, invece, una chiara espressione della complessità della realtà clinica; e i fattori socio-culturali, rappresentati dalla resistenza delle donne a partecipare a studi clinici, generata, probabilmente, da difficoltà connesse al loro ruolo nella società, quali il tempo richiesto per la partecipazione e una scarsa attenzione da parte dei reclutatori alle necessità pratiche e/o psicologiche femminili.
Le maggiori conseguenze di questa sottorappresentazione del sesso femminile, così come analizzate da Weisman et al. (1999) nel libro “Women and Health Research: Ethical and Legal Issues of Including Women in Clinical Studies”, derivanti dall’esclusione delle donne dai trattamenti farmacologici, riguardano prevalentemente:

          Mortalità e morbidità = le donne fanno in media più uso di servizi ospedalieri, sia per quanto riguarda i farmaci da banco che dietro prescrizione, rispetto agli uomini e vanno incontro ad un numero maggiore di malattie. Si è notato, in differenti studi scientifici condotti, che, nonostante il trend di decrescita delle malattie cardiovascolari negli ultimi due decenni sia in continuo calo, esso è sorprendentemente più lento per le donne rispetto agli uomini e sembrerebbe che l’incidenza di tumore al polmone sia più elevata per differenti comorbidità, come il tabagismo cronico.

          Diagnosi e trattamento = alcune ricerche dimostrano che alle donne vengono solitamente somministrati i farmaci in dosi più blande rispetto agli uomini (referral bias) e sembrerebbe che le loro diagnosi vengono effettuate mediamente in tempi più lunghi, soprattutto per patologie gravi come epatopatie, tumori polmonari o malattie cardiovascolari.

          Risultati del trattamento = dalla combinazione di trattamenti più blandi e di diagnosi non tanto precoci quanto per gli uomini, le donne sono ad un maggiore rischio e tasso di mortalità per patologie come infarto miocardico o AIDS; inoltre, sembrerebbe che il numero di ADRs (reazioni avverse ai farmaci, solitamente di natura idiosincrasica) sia maggiore nel sesso femminile per una probabile interazione con il sistema ormonale, ipotesi che non è stata ancora descritta ed affrontata in maniera esaustiva dalla letteratura scientifica. 

Grafico che rappresenta in che maniera dovrebbe essere svolto equamente fra i sessi un trial clinico, a partire dalle sue fasi iniziali fino al post-marketing del farmaco.

Quanto affrontato, resta, ad oggi, un problema etico cogente, a cui è necessario e urgente porre rimedio. Il fenomeno penalizza in primo luogo la ricerca stessa, in quanto questo errore metodologico ha come conseguenza una riduzione della portata conoscitiva, dell’applicabilità concreta e dell’impatto individuale e sociale dei risultati scientifici conseguiti, con una grave lesione del diritto alla salute, indipendentemente dal genere, così come costituzionalmente garantito. In questo senso, sostenere una maggiore e appropriata inclusione dei soggetti femminili nei protocolli sperimentali risulta eticamente doveroso e metodologicamente imprescindibile ai fini di una corretta applicazione del metodo scientifico. 

 

Ringrazio Michela Petroneamica straordinaria con cui è sempre un piacere collaborareche ha scritto questo articolo a quattro mani con me.

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