Nuovi trattamenti immunologici: ecco come ridurre i danni cerebrali fetali durante le infiammazioni materne prenatali

Le infiammazioni prenatali sono in grado di influenzare negativamente la funzione placentare, determinando una conseguente alterazione dello sviluppo fetale.

Le infiammazioni prenatali a carico della madre posso comportare delle gravi alterazioni a livello cerebrale e delle conseguenze cliniche che si manifestano anche a decenni di distanza dal parto.

Negli ultimi esperimenti condotti, i ricercatori hanno utilizzato i PAMP (pattern molecolari associati ai patogeni per imitare le infezioni nei modelli preclinici di infiammazione gestazionale.

Infiammazione prenatale e sviluppo neurologico del neonato

Ad oggi sono stati condotti numerosi studi clinici per esaminare il nesso causale della fisiologia materna durante la gravidanza e i meccanismi neurali della prole. La attivazione del sistema immunitario materno (detta MIA, maternal immune activation) sembrerebbe presentare gli stessi effetti anche tra specie diverse, includendo topi, primati ed altri mammiferi. Solitamente, si è osservata una alterazione della normale traiettoria di sviluppo dei processi cellulari e molecolari nell’encefalo dei feti. In particolare, sembrerebbe che la MIA sia responsabile di gravi alterazioni a carico della microglia, delle molecole immunitarie, della crescita e dello sviluppo della corteccia cerebrale, della morfologia e fisiologia sinaptica, nonché della definizione di comportamenti sociali, spesso tendenti a stati di ansia e di depressione. Infatti, i fenotipi sono molto rilevanti nell’ambito di studio psichiatrico perché sembrerebbero correlarsi significativamente a dei quadri clinici di disturbi dell’umore, stati di ansia, schizofrenia e disordini dello spettro autistico.

La Maternal Immune Activation (MIA) potrebbe giocare un ruolo eziopatologico fondamentale nell’insorgenza di disturbi psichiatrici.

Lo sviluppo cerebrale, infatti, non avviene in maniera separata ma si svolge interagendo continuamente con la immunologia e la fisiologia gestazionale, complicando ulteriormente la comprensione del rischio psichiatrico e dell’eziologia di numerose malattie psichiatriche. Delle perturbazioni del sistema immunitario materno, pertanto, potrebbero alterare le traiettorie di sviluppo fetale, determinando dei cambiamenti di “programmazione” nello sviluppo delle reti neurali del feto. Solitamente il MIA viene indotto sperimentalmente con la somministrazione di Polyl:C (acido polinosinico/policitidilico) e LPS (lipopolisaccaride) che mimano rispettivamente una infezione virale o batterica.

Gli effetti delle infiammazioni materne nei modelli clinici

Sia il Polyl:C che LPS sono in grado di stimolare la sintesi di numerose citochine endogene proinfiammatorie come IL-1beta, IL-6 e TNF-alfa che, assieme ad altri fattori molecolari, raccolgono, attivano e stimolano la produzione di cellule immunitarie. Negli studi condotti su topi si è osservata una riduzione della espressione proteica a livello neuronale e gliale dopo somministrazione materna di LPS e una alterazione grave della crescita (soprattutto in corrispondenza dei nuclei della base) della morfologia encefalica dopo trattamento con Polyl:C. Inoltre, le infiammazioni materne potrebbero determinare un aumento della microglia a livello encefalico fetale, determinando una consunzione abnorme di progenitori neurali negli encefali fetali e determinano una alterazione dello sviluppo sinaptico, portando ad uno sviluppo anormale delle reti neurali. I cambiamenti nelle citochine e nella microglia potrebbero influenzare anche la plasticità sinaptica e i meccanismi autocrini e paracrini, associati allo sviluppo di numerose patologie psichiatriche. Esperimenti condotti sui macachi Rhesus ha permesso di dimostrare che in seguito ad infiammazione dovuta a influenza H3N2 durante la gravidanza, si verificava una riduzione del volume cerebrale totale e delle riduzioni loco-specifiche della materia grigia e bianca. Oltre alla quantità, anche le sottopopolazioni di cellule nervose tendono a variare: infatti, una gravidanza terminale nei topi con somministrazione di LPS determina un aumento di cellule piramidali e granulari nell’ippocampo postnatale mentre una esposizione precoce a H1N1 comporta un aumento delle cellule piramidali nei neonati e delle cellule non-piramidali negli adulti. L’azione dei recettori GABA (e del loro effetto internuciale inibitorio) potrebbe essere rallentata dalla esposizione al Polyl:C, determinando delle gravi condizioni di eccitotossicità anche nella rete neurale fetale e sottolineando quale possa essere l’impatto di sviluppo nei bambini in seguito ad infezione virale materna.

Numerosi elementi associati alla infiammazione prenatale si correlano alla alterazione dei comportamenti nei topi degli esperimenti.

IL-1Ra: attenuazione delle alterazioni indotte dalla infiammazione prenatale

Il gruppo di ricerca della dottoressa Sylvie Girard, della Università di Montréal (Canada), ha pubblicato un articolo il 3 dicembre 2021 intitolato “Prenatal administration of IL-1Ra attenuate the neurodevelopmental impacts following non-pathogenic inflammation during pregnancy”, descrivendo un modello di infiammazione materna indotto sperimentalmente con la somministrazione di acido urico (UA). In questi esperimenti, i ricercatori hanno osservato un aumento delle proteine TNF-alfa, IL-6 e IL-1beta, che a loro volta erano state significativamente inibite dalla contemporanea somministrazione di IL-1Ra. Nei modelli trattati con la infiammazione sterile con UA (ossia senza patogeni), si era osservata una riduzione dello spessore del corpo calloso, elemento che poi è tornato ai valori standard negli animali trattati prima con UA e poi con somministrazioni di IL-1Ra. Come descritto nel paragrafo precedente, queste condizioni di infiammazioni materne determinano una microgliosi e una astrogliosi (aumento rispettivo della microglia e degli astrociti nell’encefalo che poi determina l’alterazione della morfologia cerebrale ed un aumento del rischio di sviluppo di patologie psichiatriche), rallentata notevolmente da IL-1Ra soprattutto nella regione cingolare. Inoltre, sembrerebbe esserci un effetto inibente contro l’astrogliosi nella regione CA3 dell’ippocampo e a livello del giro dentato.

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