Il nuovo farmaco Larotrectinib: il primo antitumorale senza indicazioni d’organo

Recentemente Loxo Oncology ha brevettato un nuovo farmaco in grado di ridurre i tumori nel 76% dei pazienti trattati, il Larotrectinib. L’oncologia di precisione sta assumendo sempre più un ruolo centrale nella lotta al cancro, anche se c’è ancora tanto da scoprire.

Struttura molecolare del Larotrectinib

Larotrectinib è il primo farmaco oncologico utile al trattamento di tutte le neoplasie che presentano una particolare caratteristica genomica, non trattandosi quindi di una farmaco utile al trattamento di tumori organo-specifici. Recentemente, questo farmaco ha ottenuto il via libera dal Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’agenzia europea del farmaco, al fine di ottenere l’autorizzazione europea alla commercializzazione.

Larotrectinib: primo della classe degli inibitori di TRK

Questo nuovo farmaco, già approvato in Brasile, negli Stati Uniti e in Canada, è indicato per il trattamento di tumori solidi caratterizzati da una fusione genica NTRK in pazienti adulti e pediatrici con malattia localmente avanzata, metastatica o nel caso in cui non ci siano altre opzioni terapeutiche soddisfacenti. Ci sono tumori che colpiscono varie parti del corpo, ma che presentano una caratteristica comune, un difetto nella produzione di alcune proteine che aiuta le cellule malate a moltiplicarsi. Colpendo questo difetto, inibendolo, si riesce a combattere la malattia. È il principio su cui si basa Larotrectinib, il primo inibitore orale delle proteine di fusione TRK (tropomyosin receptor kinase), e a cui si devono i buoni risultati presentati nel corso del convegno annuale dell‘American Society of Clinical Oncology.

Efficacia sui vari tipi di tumore

 

La fusione delle proteine TRK si può individuare in diversi tumori solidi in pazienti adulti e pediatrici caratterizzati con una frequenza variabile, inclusi tumori del polmone, tumori della tiroide, tumori gastrointestinali (del colon, colangiocarcinoma, del pancreas e dell’appendice), sarcomi, tumori del sistema nervoso centrale (glioma e glioblastoma), tumori delle ghiandole salivari (carcinoma secretorio simil mammario) e tumori pediatrici (fibrosarcoma infantile e sarcoma dei tessuti molli). I test clinici sono stati effettuati su un gruppo ristretto di pazienti considerando il fatto che queste sono forme tumorali rare come gliomi, glioblastomi, tumori glioneuronali e astrocitomi. Nel 71% dei casi di chi aveva un tumore primario del sistema nervoso centrale si è raggiunto il controllo della malattia per almeno 24 settimane. Nei pazienti valutabili affetti da tumori con fusione di TRK con metastasi cerebrali la malattia stabile è stata osservata nel 40% dei pazienti.

L’identificazione dei pazienti che potrebbero beneficiare di questo farmaco

L’esame fondamentale per identificare quei pazienti che potrebbero sfruttare questo trattamento con Larotrectinib è un test di alta qualità utile all’identificazione delle fusioni geniche di NTRK o le proteine di fusione TRK. Ad oggi l’esame più efficace per questa identificazione è l’immunoistochimica (IHC) che è in grado sia di rilevare l’espressione della proteina TRK “wild-type” (dominante) che quella di fusione. In seguito i risultati positivi devono essere confermati da un test di sequenziamento genico di ultima generazione (NGS). Perciò i pazienti potenzialmente beneficiari del trattamento con Larotrectinib dovrebbero quindi essere selezionati sulla base della presenza di una fusione genica NTRK nella loro massa tumorale.

Le fusioni TRK e il farmaco jolly

Le fusioni TRK sono anomalie cromosomiche che si verificano quando uno dei geni NTRK (NTRK1, NTRK2, NTRK3), che codificano per diverse isoforme dell’enzima TRK, si lega in maniera anomala a un altro gene non correlato (per esempio, ETV6, LMNA, TPM3). Il risultato della fusione dei due geni è la produzione di una proteina di fusione TRK, anomala. Tali alterazioni genetiche, che si manifestano in un’ampia gamma di tumori, fra cui quello della mammella e quello del colon-retto, fibrosarcoma infantile, tumore del polmone, melanoma e vari sarcomi, portano a una trasduzione del segnale alterata attraverso TRK e, in ultima analisi, alla proliferazione del tumore. Larotrectinib è un inibitore delle isoforme A, B e C dell’enzima TRK (codificate rispettivamente da NTRK1, 2 e 3), disponibile anche in una formulazione liquida che consente il trattamento di neonati e bambini e ha una farmacocinetica equivalente a quella delle capsule. Assieme a entrectinib, appartiene alla categoria dei cosiddetti ‘farmaci agnostici’, cioè farmaci ‘jolly’ in grado di agire su tutti i tumori che presentano una data alterazione genetica (nello specifico le fusioni TRK), a prescindere dall’organo in cui si originano.

Michele Sornatale 

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