Un articolo pubblicato su Cell il 5 marzo 2020 dimostra che l’infezione da Coronavirus si attua mediante due fattori cellulari dell’ospite per i quali esistono degli inibitori delle proteasi clinicamente testati.
La recente emergenza del nuovo Coronavirus, detto 2019-nCoV oppure SARS-CoV-2, in Cina e la sua rapida diffusione nazionale ed internazionale rappresentano ormai un’emergenza sanitaria globale.
Comprendere l’ingresso nella cellula del 2019-nCoV
L’ingresso dei Coronavirus nelle cellule dipende dal legame delle proteina virali spike, dette anche proteine S, ai recettori cellulari e dall’adescamento della proteina S da particolari proteasi della cellula ospite. Cercare di comprendere quali fattori cellulari siano usati da 2019-nCoV per l’ingresso potrebbe fornire delle informazioni circa la trasmissione virale e rivelare dei target terapeutici. Nell’articolo pubblicato da Hoffmann et al. su Cell il 5 marzo 2020, si afferma che 2019-nCoV utilizza il recettore del SARS-CoV ACE2 per l’ingresso nella cellula e la serina proteasi TMPRSS2 per l’adescamento delle proteine S. Un inibitore di TMPRSS2 approvato per l’uso clinico ha bloccato l’ingresso nella cellula e potrebbe rappresentare un’opzione di trattamento.
L’analisi dell’ RBM (receptor binding motif), una porzione del dominio di legame del recettore (RBD) che prende contatto con ACE2, ha rivelato che la maggior parte dei residui amminoacidici essenziali per il legame di ACE2 da parte di SARS-S sono conservati in SARS-2-S (ossia nelle proteine S del 2019-nCoV). Tuttavia bisogna ricordare che non tutti i virus legati alla nuova epidemia non usano ACE2 per l’ingresso nella cellula (ad esempio alcuni ceppi provenienti dai pipistrelli).
I risultati dello studio tedesco
Nel caso di SARS-CoV, si è osservato che il legame delle proteine S si verifica mediante le catepsine B/L e mediante la serinproteasi TMPRSS2 e la contemporanea inibizione permette un robusto blocco dell’ingresso virale. Tuttavia, soltanto l’attività di TMPRSS2 è essenziale per la diffusione virale e la patogenesi nel paziente infettato mentre l’attività delle catepsine è dispensabile. Una completa inibizione di 2019-nCoV era stata raggiunta quando il camostat mesilato e E-64d (quest’ultimo un inibitore delle catepsine B/L) sono stati aggiunti alle colture indicando che il Coronavirus possa dipendere sia dalle catepsine che da TMPRSS2 nelle linee cellulari utilizzate nell’esperimento. Successivamente, è stato analizzato nello specifico se l’uso di TMPRSS2 sia richiesto per l’infezione da parte di 2019-nCoV delle cellule polmonari. Il camostat mesilato ha ridotto significativamente la MERS, la SARS e la SARS-2 (quella attuale) ma non l’ingresso mediato dall’envelope VSV-G nella linea cellulare polmonare Calu-3.
Inoltre sembrerebbe che le risposte immunitarie generate dall’infezione da SARS possano proteggere almeno in parte le persone dall’infezione da 2019-nCoV. Tenendo conto delle informazioni disponibili sul virus della SARS, e paragonandolo al 2019-nCoV per alcune caratteristiche, i ricercatori hanno ipotizzato che il nuovo virus possa legarsi con più efficienza alle cellule del tratto respiratorio superiore che esprimono ACE2. Resta da chiarire se, come la SARS, anche 2019-nCoV possa interferire con l’espressione ACE2, elemento omeostatico che protegge l’apparato respiratorio da eventuali lesioni e/o danni.
Struttura e funzione del camostat mesilato
Camostat è un inibitore delle serinproteasi. Questi enzimi hanno una varietà di funzioni nel corpo e, di conseguenza, anche il camostat può avere una varietà di applicazioni in medicina. Viene infatti usato nel trattamento di alcune forme di cancro ed è anche efficace contro alcune infezioni virali, così come nell’inibire la fibrosi nel fegato, malattie renali o la pancreatite. Viene approvato per l’uso clinico in Giappone. Lo studio precedentemente descritto dimostra che Camostat riduce significativamente l’infezione delle cellule polmonari Calu-3 da parte di 2019-nCoV, ossia l’agente virale responsabile del COVID-19.
Questo composto appartiene alla classe di elementi organici noti come depsidi o depsidoni. Si tratta di composti policiclici, ossia o un composto polifenolico fatto da due o più unità aromatiche monocicliche unite da un legame estere o un composto contenente la struttura depsidonica (esteri che sono contemporaneamente depsidi e eteri ciclici).
