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HIV: un raro sistema immunitario potrebbe eradicare autonomamente il virus dopo l’infezione

HIV: un raro sistema immunitario potrebbe eradicare autonomamente il virus dopo l’infezione

Alcuni pazienti, dopo la infezione da HIV, sono in grado di eradicare l’infezione virale senza ricorso ai farmaci antiretrovirali.

Sezione dell’HIV con le varie strutture che lo costituiscono.

Gli scienziati spesso si riferiscono a queste pochissime persone come elite controllers, ossia una ristretta cerchia di pazienti in grado di tenere a bada l’infezione virale e, spesso, debellarla.

HIV: identikit del virus

Il virus dell’immunodeficienza umana, detto HIV, appartiene al genere Lentivirus, a sua volta inserito nella famiglia delle Retroviridae, sottofamiglia degli Orthoretrovirinae. Sulla base delle caratteristiche genetiche e le differenze negli antigeni virali, solitamente si identificano due classi di HIV, HIV-1 e HIV-2. Il genoma virale consiste di due molecole identiche di RNA a singolo filamento e il genoma del provirus di HIV, noto anche come DNA provirale, viene generato per trascrizione inversa del genoma virale a RNA, degradazione dell’RNA stesso e integrazione del DNA a doppio filamento nel genoma delle cellule umane. La regione ‘5-LTR codifica per il promotore dei geni virali. In direzione 5’-3’ troviamo differenti geni nella open frame del gene gag, tra cui le proteine della membrana esterna (MA), le proteine del capside (CA), il nucleocapside (NC) e una proteina più piccola che stabilizza gli acidi nucleici. Successivamente abbiamo la finestra pol codificante per le proteasi (PR), la trascrittasi inversa (RT) e la RNasi H e le integrasi (IN). Successivamente troviamo la finestra env codificante per le proteine envelope gp120 e gp41, rispettivamente di superficie e transmembrana. Inoltre, sembrerebbe che il genome dell’HIV codifichi numerose proteine regolatrici come Tat, proteina transattivante, e Rev, un regolatore dello splicing di RNA, entrambi fondamentali per avviare la replicazione del virus nelle cellule umani. Esistono anche delle altre proteine come Nef, Vif, Vpr e Vpu, tutte coinvolte nella replicazione virale, budding virale e patogenesi, con la differenza che il ceppo HIV-2 codifica Vpx al posto di Vpu, riducendone la patogenicità.

Schema che riassume la disposizione del genoma e dei geni codificati da HIV.

Le particelle di HIV mature sono rotonde con un diametro di circa 100 nm e una membrana esterna lipidica che le avvolge come un envelope, contenente 72 protuberanze, tutte fatte da trimeri di proteine Env. I trimeri di gp120 in superficie si ancorano alla membrana grazie alla presenza di trimeri di gp41 a livello transmembrana. Questo envelope copre la membrana esterna del capside, composta da proteine MA e il capside conico viene assemblato grazie alla proteina CA. In base alle sezioni TEM, il virus potrebbe apparire a cono, ad anello o ad ellisse. Il genoma a RNA si trova nel capside e numerose molecole RT/RNasi-H sono legate agli acidi nucleici. La proteina Tat, in seguito alla infezione, riesce a transattivare selettivamente il genoma del virus, avviandone la replicazione e la sua espressione potrebbe anche essere indotta da citochine come p65 e Nf-KB. Rev, invece, è responsabile della lunghezza di splicing degli RNA appena formati dell’HIV. Il fattore nef, invece, ha un effetto negativo di presentazione delle molecole CD4 sulla superficie di membrana, rallentando la reazione immunitaria contro la cellula infettata.
L’HIV può trasmettersi mediante fluidi corporei come il sangue, il siero/plasma, le secrezioni genitali oppure organi trapiantati come i reni, le ossa e la cornea. La trasmissione con la saliva in seguito a ferite da morsi è stata descritta in alcuni casi dal momento che delle lesioni aperte, anche a livello cutaneo, possono rappresentare un punto di ingresso per il virus. Tuttavia, il virus non si può trasmettere per aerosol, mediante contatti sociali o con morsi di insetti/artropodi, né mediante l’assunzione di cibo o di acqua contaminate.

Terapia farmacologica per HIV

Sin dal 1987, sono stati fatti dei significativi progressi nella terapia delle infezioni da HIV, soprattutto con la introduzione degli inibitori delle proteasi del 1996 e degli inibitori delle integrasi nel 2007. Ci sono numerosi farmaci con caratteristiche differenti, soprattutto antimetabolitiche, come il caso dei NRTI (azidotimidina, zidovudina, didanosina, zalcitabina, stavudina, lamivudina e abacavir), NtRTI e NNRTI (nevirapina, delavirdina, etravirina e rilpivirina), rispettivamente analoghi dei nucleosidi, dei nucleotidi e dei non-nucleotidi. A questi si aggiungono anche inibitori della trascrittasi inversa, spesso combinati in terapia con gli inibitori delle proteasi (PRI, come saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, atazanavir) oppure con gli inibitori delle integrasi (INI, come raltegravir, elvitegravir e dolutegravir). La decisione per il trattamento dovrebbe essere intrapresa sia dal medico curante che dal paziente e il miglior modo per contrastare la patologia è iniziare ad assumere i farmaci prima che la sintomatologia della immunodeficienza inizi a farsi sentire clinicamente. Infatti, secondo le moderne linee guida, il trattamento farmacologico va avviato non appena la conta delle cellule CD4+ scende al di sotto di 500/microlitro. Nonostante una combinazione di tre-quattro farmaci sembra essere fortemente potente nei confronti della soppressione della replicazione dell’HIV, la terapia HAART (highly active antiviral therapy) ha degli effetti avversi che possono peggiorare gravemente la qualità di vita del paziente. I farmaci antiretrovirali interferiscono parzialmente fra oro e talvolta con altri farmaci a causa del citocromo P450. Trattamenti prolungati con gli inibitori delle proteasi potrebbero causare dei gravi quadri di lipodistrofia ed inoltre, comuni effetti avversi includono la diarrea, la insonnia, la mancanza di concentrazione e la incapacità di prendere peso nonostante si assuma un corretto quantitativo di cibo.

Effetto molecolare dei farmaci della terapia HAART.

Elite controllers: frontiere immunologiche

Un articolo pubblicato su Science Translational Medicine (“Signatures of immune selection in intact and defective proviruses distinguish HIV-1 elite controllers”) da Xiaodong Lian et al. lo scorso dicembre 2021 descrive e tratta dei cosiddetti elite controllers, dei soggetti che vivono con HIV-1 ma sono in grado di controllare le cariche virali senza avere necessità di una terapia antiretrovirale. In confronto ai pazienti che si sottopongono a delle terapia di base come quella HAART, i ricercatori hanno scoperto che questi pochi soggetti presentano una riduzione della frequenza di mutazioni di fuga negli epitopi delle cellule T citotossiche e delle regioni di contatto degli anticorpi, probabilmente a causa di un reservoir piccolo e scarsamente inducibile che potrebbe essere insufficiente per causare una fuga virale efficace. Inoltre, sembrerebbe che circa il 15% di questi pazienti avesse delle delezioni del gene nef nei provirus estratti intatti, consistenti in una aumentata vulnerabilità del virus alla immunità del soggetto.
Negli ultimi anni ci sono stati due casi eclatanti saliti alla ribalta per la presunta guarigione dalla infezione virale da HIV, ossia il paziente di San Francisco e il paziente di Esperanza, entrambi soggetti di sesso femminile a cui è stata certificata la eradicazione dell’agente patogeno. Il gruppo di ricercatori, oltre a sottolineare che i virus sviluppassero meno mutazioni negli epitopi per sfuggire alla risposta immunitaria, ha anche descritto che i provirus negli elite controllers venivano sequestrati in delle regioni cromosomiche di eterocromatina, dove ovviamente la replicazione avviene con maggiore difficoltà.

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