Un gruppo di ricercatori ha studiato l’effetto di un anticorpo monoclonale nei topi per migliorare il recupero neurologico post-ischemia cerebrale.
Dopo un attacco ischemico, la microglia e le cellule mieloidi infiltranti limitano la infiammazione e il conseguente danno tissutale pulendo le cellule morte attraverso il meccanismo di efferocitosi.
CD300a nell’ischemia cerebrale
Utilizzando un modello murino di infarto ischemico (in particolare, MCAO, ossia ostruzione della arteria cerebrale media), gli autori dell’articolo “CD300a blockade enhances efferocytosis by infiltrating myeloid cells and ameliorates neuronal deficit after ischemic stroke”, pubblicato su Science Immunology il 15 ottobre 2021, hanno esaminato la funzione del recettore CD300a, correlato alla interazione con la fosfatidilserina esposta sulle cellule morenti, alla efferocitosi delle cellule mieloidi e al recupero delle funzioni neurologiche dopo l’ischemia cerebrale. IL CD300a inibisce la efferocitosi CD300b/DAP12-mediata e compete per il legame con la fosfatidilserina, mentre la delezione genica di CD300a nelle cellule mieloidi aumenta la efferocitosi subito dopo l’infarto. Il trattamento dei topi con un anticorpo che blocca il CD300a ha ridotto la infiammazione cerebrale e ha migliorato il recupero neurologico, evidenziando il potenziale delle terapie che migliorano la efferocitosi durante la fase acuta dell’infarto per limitare le patologie associate all’ischemia. Il deficit di CD300a ha migliorato l’efferocitosi effettuata dalle cellule mieloidi che hanno infiltrato il cervello addirittura già un’ora dopo MCAO e ha ridotto il rilascio di pattern molecolari associati alla infiammazione dalle cellule morte, risultando in una infiammazione più lieve nella regione di penombra. Il trattamento con un anticorpo anti-CD300a ha migliorato il deficit neurologico dopo MCAO.
Identikit della efferocitosi
L’efferocitosi è un meccanismo coinvolto nelle ultime fasi dell’infiammazione e rappresenta l’eliminazione delle cellule morenti da parte dei fagociti. La membrana cellulare delle cellule spazzine, infatti, circonda le cellule apoptotiche, generando una vescicola piena di liquido, che prende il nome di efferosoma (un processo biomolecolare simile alla macropinocitosi). Affinché l’efferocitosi contribuisca con effetti anti-infiammatori alla risoluzione della patologia è necessario che l’inglobamento avvenga prima che si abbia la rottura della integrità di membrana delle cellule apoptotiche e la fuoriuscita dei composti chimici nell’ambiente extracellulare, come proteasi, caspasi e DNA. La efferocitosi non viene svolta soltanto da cellule fagocitiche professionali come i macrofagi o le cellule dendritiche, ma viene anche svolta da cellule epiteliali e fibroblasti. Solitamente il signaling si basa su segnali “eat me”, come la presenza di fosfatidilserina e di calreticulina nella porzione esterna della membrana cellulare delle cellule che stanno morendo, preceduti da segnali di “find me”, mediati da chemoattrattori deboli (es. ATP/UTP portata in superficie dalla pannexina-1, responsabile della interazione purinorecettore-2 dipendente con i fagociti, ma anche molecole come la fractalchina che si lega al recettore CXC3R1 sulle cellule immunitarie).
MCAO: modello per lo studio dell’ischemia
L’occlusione della arteria cerebrale media (MCA) è un evento molto comune in ambito neurochirurgico siccome rappresenta, soltanto negli Stati Uniti, l’80% degli infarti cerebrali causati da patologie dei vasi del testa-collo (che a loro volta rappresentano l’88% del totale). Il modello di studio intraluminale monofilamento dell’occlusione della arteria cerebrale media consiste nell’inserimento di un filo chirurgico nella arteria carotide esterna e la risalita attraverso la arteria carotide interna finché la punta non va ad occludere l’origine della arteria cerebrale media, risultando nel blocco del flusso ematico e quindi un infarto nei territori vascolarizzati. La tecnica è utilizzabile sia per effettuare modelli di occlusione permanente (almeno per 24 ore) che transiente (30 minuti, 1 ora o anche 2 ore). I sintomi di una occlusione della arteria cerebrale media sono tipici di un paziente con ischemia cerebrale, ossia debolezza, perdita della facoltà motoria in un emisfero della faccia e anche difficoltà evidenti nell’eloquio che appare confuso e senza senso. Nella maggior parte dei casi gli infarti della MCA sono embolici e non trombotici, per cui spesso si tratta di fenomeni di occlusione di trombi che si sono mobilizzati da altre parti del corpo e che si arrestano nel parenchima cerebrale causando l’ischemia.
