Caratteristiche strutturali dell’mRNA

L’mRNA viene sintetizzato a partire dall’enzima RNA polimerasi quando la doppia elica del DNA è svolta grazie all’ausilio di particolari composti proteici tra cui le elicasi. Come tutti gli acidi ribonucleici è definito da una polimerizzazione di differenti nucleotidi che hanno le seguenti caratteristiche generali:

  • Possiedono la base azotata uracile al posto della timina presente nel DNA;
  • Possiedono come monosaccaride monomerico il β-ribosio;
  • Nella maggior parte dei casi sono polimeri a singolo filamento;
RNA
La figura rappresenta un nucleotide dell’RNA. Lo zucchero ciclizzato centrale è il ribosio che lega sul carbonio anomerico una base azotata (in questo caso l’uracile, tipico dell’RNA) e sul carbonio 5 il gruppo fosfato.

L’mRNA in particolare ha un’esistenza davvero molto limitata spesso a causa della sua particolare composizione chimica. La presenza del gruppo ossidrilico sul carbonio 2 del ribosio rende l’mRNA suscettibile di idrolisi base-catalizzate e, a maggior ragione, di autoidrolisi dovute alla presenza di gruppi -OH liberi nelle soluzioni basiche i quali deprotonano il 2-ossidrile. Pertanto nella sua breve esistenze minata essenzialmente dal contenuto chimico della cellula, essa trasferisce l’informazione genica dal nucleo al citoplasma dove si verifica il processo di traduzione.
E’ chiaro pertanto che se si inserisse direttamente dell’mRNA in una cellula si potrebbe evitare il processo di trascrizione accelerando dunque il processo di produzione di proteine codificate dall’acido ribonucleico iniettato.

L’mRNA: strumento fondamentale del dogma della biologia cellulare

Il materiale genetico di una cellula è presente all’interno del nucleo cellulare sotto forma di DNA condensato con particolari proteine cariche positivamente (istonicondensine, ecc…) portando alla formazione della cromatina che, in particolari momenti della vita di una cellula quali la divisione mitotica, spiralizza a formare i cromosomi osservabili al microscopio.
Il dogma centrale della biologia, proposto per la prima volta da Francis Crick negli anni Cinquanta, spiega in che modo DNA e proteine siano collegati. Attraverso un primo processo di trascrizione, un filamento (detto senso) del DNA viene “copiato” in RNA messaggero il quale, passando attraverso i complessi dei pori nucleari, raggiunge il pool di ribosomi liberi nel citoplasma (o di quelli adesi alla membrana del reticolo endoplasmatico) al fine di svolgere la traduzione in proteine. Questo secondo processo richiede la partecipazione anche dell’RNA transfer caratterizzato da una particolare struttura terziaria in cui si riconosce un’estremità polinucleotidica impegnata in un legame glicosidico con l’amminoacido da aggiungere alla catena proteica in formazione.

dogma
Una rappresentazione schematica del dogma centrale della biologia valido in linee generali per tutti gli esseri viventi, con le dovute eccezioni. Il DNA si duplica attraverso il processo di replicazione semiconservativa scoperto da Meselsohn e Stahl. L’informazione genetica viene trascritta ad opera di alcuni enzimi in mRNA il quale fuoriesce dal nucleo. Infine, attraverso la traduzione, si verifica la produzione della proteina corrispondente al tratto polinucleotidico.

La scoperta del MIT: mRNA nebulizzato per la cura delle malattie polmonari

L’RNA messaggero è un potente strumento dell’ingegneria genetica poiché può indurre le cellule a produrre delle proteine terapeutiche. L’ostacolo più grande a questo tipo di terapia era fino ad oggi trovare dei metodi pratici, efficienti e sicuri per inviare delle molecole di mRNA alle cellule bersaglio.
Dei ricercatori del MIT (Massachussets Institute of Technology) hanno progettato una forma inalabile di mRNA e un aerosol di questo composto può dunque essere veicolato direttamente ai polmoni per la cura di malattie quali la fibrosi cistica.
L’mRNA codifica delle istruzioni genetiche (ricavate per trascrizione dal DNA cellulare)  che stimolano le cellule a produrre delle specifiche proteine le quali possono essere utilizzate come strumenti per combattere disordini genetici quali mutazioni cromosomiche o il cancro trasformando essenzialmente le cellule del paziente stesso in fabbriche di composti terapeutici. Il problema principale è trovare un meccanismo attraverso il quale l’mRNA possa essere trasferito alle cellule interessate siccome questo acido nucleico va facilmente incontro a degradazione nel corpo umano. Inizialmente i ricercatori del MIT avevano optato per un carrier molecolare a base di PEI (polyethylenimine), noto anche col nome di poliaziridina.

Poliaziridina
Monomero di poliaziridina. I polimeri ramificati di tale composto si ottengono mediante polimerizzazione ad apertura di anello (ROP) dell’aziridina, un composto eterociclico con una ammina e due gruppi di metilene. Le unità costituzionali, come si può dedurre dalla figura, sono costituite da un gruppo amminico legato a due carboni alifatici.

Il problema principale nell’applicazione biomedica di questo composto è la sua incapacità di essere smaltito rapidamente dall’organismo umano per cui possono verificarsi problemi di accumulo a livello cellulare. Per tale motivo è stato selezionata un’altra sostanza detta polimero iper-ramificato di β-amminoesteri la quale, nella fase di sperimentazione animale condotta su cavie di laboratorio per l’espressione di una proteina bioluminescente (luciferasi), ha dato ottimi risultati. Nel complesso queste strutture nanometriche hanno un diametro medio di 150 nm e sono trattate con una sospensione fisiologica e nebulizzate con un aerosol per essere somministrate.
i ricercatori sperano di poter trovare delle molecole di mRNA stabili che codifichino per sostanze terapeutiche nella cura di malattie quali il cancro ai polmoni, una delle cause di morte più frequenti al giorno d’oggi.

Roberto Parisi

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